“Tirzepatide vs Semaglutide: Una Nuova Era nella Gestione dell’Obesità e dell’Insufficienza Cardiaca a Frazione di Eiezione Preservata”
di Alessandro Battagliese
21 Gennaio 2025

Introduzione

L’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) associata all’obesità rappresenta una sfida crescente per la medicina cardiovascolare e metabolica. L’obesità non è solo una comorbilità, ma un fattore patogenetico che aggrava la disfunzione cardiaca. Recentemente, gli agonisti dei recettori GLP-1 (semaglutide) e GLP-1/GIP (tirzepatide) hanno dimostrato benefici promettenti. Questo lavoro esplora i risultati del SUMMIT Trial e dello STEP-HFpEF Trial, confrontandone i risultati, le popolazioni studiate, i punti di forza e i limiti.

Risultati del SUMMIT Trial

La tirzepatide, è un agonista duale dei recettori per il glucagone-simile peptide-1 (GLP-1) e per il glucosio-dipendente insulinotropic polypeptide (GIP) diffusamente presenti nel tessuto epicardico. Combinando la stimolazione del GLP-1, che regola la glicemia e promuove la sazietà, con il GIP, che migliora la funzione insulinica e il metabolismo lipidico, la tirzepatide ha dimostrato una significativa perdita di peso e miglioramenti cardiovascolari, rendendola promettente per i pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata (HFpEF).

Il SUMMIT Trial ha arruolato 731 pazienti con HFpEF e obesità (BMI ≥30), randomizzati a ricevere tirzepatide o placebo per almeno 52 settimane. I risultati principali sono:

Riduzione degli eventi cardiovascolari: Tirzepatide ha portato a una significativa riduzione del rischio composito di morte cardiovascolare o peggioramento dell’HFpEF del 38% rispetto al placebo (HR: 0,62; p=0,026). Inoltre, il trattamento ha ridotto significativamente i ricoveri per insufficienza cardiaca e gli episodi di peggioramento clinico (worsening heart failure), evidenziando un impatto diretto sulla stabilizzazione della malattia.

Miglioramento della qualità di vita (KCCQ-CSS): Incremento medio di 19,5 punti nel gruppo tirzepatide rispetto a 12,7 punti nel gruppo placebo (p<0,001).

Perdita di peso significativa: Riduzione media del 13,9% del peso corporeo contro il 2,2% nel placebo (p<0,001).

Capacità funzionale migliorata: Incremento della distanza percorsa in 6 minuti di 26 metri rispetto a 10,1 metri nel placebo (p<0,001).

Riduzione della CRP: Diminuzione del 38,8% rispetto al 5,9% nel placebo (p<0,001).

Risultati dello STEP-HFpEF Trial

Lo STEP-HFpEF Trial ha coinvolto 529 pazienti con HFpEF e obesità, trattati con semaglutide (2,4 mg) o placebo per 52 settimane. I principali risultati includono:

Miglioramento della qualità di vita (KCCQ-CSS): Incremento medio di 16,6 punti rispetto a 8,7 punti nel placebo (p<0,001).

Perdita di peso: Riduzione media del 13,3% del peso corporeo rispetto al 2,6% nel placebo (p<0,001).

Capacità funzionale migliorata: Incremento di 21,5 metri nella distanza percorsa in 6 minuti rispetto a 1,2 metri nel placebo (p<0,001).

Riduzione della CRP: Diminuzione del 43,5% rispetto al 7,3% nel placebo (p<0,001).

Confronto delle Popolazioni

1. Dimensione dello studio: SUMMIT (731 pazienti) rispetto a STEP-HFpEF (529 pazienti).

2. Caratteristiche demografiche:

   – Età media: SUMMIT (65 anni) vs STEP-HFpEF (69 anni).

   – Proporzione di donne: SUMMIT (54%) vs STEP-HFpEF (56%).

3. BMI medio: Simile in entrambi gli studi (\~38).

4. Criteri di inclusione: Entrambi gli studi hanno arruolato pazienti con HFpEF (LVEF ≥45% nello STEP-HFpEF e ≥50% nel SUMMIT) e BMI ≥30, ma lo STEP-HFpEF ha escluso i pazienti con diabete.

Confronto dei Risultati

– Qualità di vita: Miglioramenti significativi in entrambi gli studi, con un vantaggio marginale per tirzepatide (19,5 vs 16,6 punti).

– Perdita di peso: Riduzioni comparabili (-13,9% tirzepatide vs -13,3% semaglutide).

– Capacità funzionale: Tirzepatide ha mostrato un miglioramento superiore (+26m vs +21,5m).

– Infiammazione sistemica: Semaglutide ha ridotto la CRP più efficacemente (-43,5% vs -38,8%).

– Eventi cardiovascolari: Il SUMMIT Trial ha fornito evidenze più robuste sull’impatto sugli eventi cardiovascolari, con una riduzione significativa dei ricoveri e degli episodi di peggioramento dell’HF.

Punti di Forza

1. Design robusto: Studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo.

2. Popolazione rappresentativa: Entrambi gli studi si concentrano su pazienti con obesità e HFpEF, un sottogruppo spesso trascurato.

3. Risultati clinicamente rilevanti: Miglioramenti significativi in qualità di vita, perdita di peso e capacità funzionale.

 Limiti

1. Durata limitata: Entrambi gli studi hanno una durata di 52 settimane, insufficiente per valutare gli effetti a lungo termine.

2. Popolazioni selezionate: Inclusione di pazienti con BMI ≥30, escludendo altre tipologie di obesità metabolica.

3. Eventi cardiovascolari: Numero limitato di eventi nei due studi, riducendo la potenza statistica.

Commenti

La gestione dell’HFpEF nei pazienti con obesità rappresenta un campo emergente, supportato da una crescente mole di evidenze sui benefici degli agonisti GLP-1. Studi come il LEADER Trial (liraglutide) e il SUSTAIN Trial (semaglutide) hanno dimostrato riduzioni significative del rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2. La semaglutide è risultata particolarmente efficace nella riduzione del peso corporeo e dei marcatori di infiammazione, come la proteina C-reattiva, migliorando la capacità funzionale e la qualità di vita. Tuttavia, la tirzepatide, introdotta più recentemente, offre una combinazione unica di azione su GLP-1 e GIP che amplifica gli effetti metabolici e anti-infiammatori.

Uno studio di fase 2 condotto su tirzepatide ha evidenziato una perdita di peso superiore rispetto agli agonisti GLP-1 tradizionali, con effetti benefici anche sulla sensibilità insulinica e sul controllo glicemico. Nel contesto dell’HFpEF, i risultati del SUMMIT Trial rappresentano un punto di svolta, dimostrando non solo miglioramenti nella qualità di vita e nella capacità funzionale, ma anche una riduzione significativa degli eventi cardiovascolari e dei ricoveri per scompenso cardiaco. Questi benefici sembrano derivare dalla capacità unica della tirzepatide di ridurre l’adiposopatia epicardica e modulare l’infiammazione sistemica.

Nel complesso, la letteratura suggerisce che l’utilizzo di terapie mirate all’obesità e alla disfunzione metabolica, come gli agonisti GLP-1 e GLP-1/GIP, rappresenta una strategia promettente nel trattamento dell’HFpEF. La tirzepatide, con la sua azione integrata, potrebbe ridefinire il paradigma terapeutico per questa popolazione complessa, ma saranno necessari ulteriori studi a lungo termine per valutarne l’impatto complessivo sugli esiti cardiovascolari.

Conclusioni

Il confronto tra il SUMMIT Trial e lo STEP-HFpEF Trial evidenzia che sia la tirzepatide che la semaglutide offrono benefici significativi per i pazienti con HFpEF e obesità. Tirzepatide mostra vantaggi marginali in termini di qualità di vita, capacità funzionale e riduzione degli eventi cardiovascolari che potrebbero tradursi in una maggiore utilizzo come opzione terapeutica per pazienti con HFpEF e obesità, soprattutto in coloro che non rispondono adeguatamente alle terapie standard. Studi futuri dovrebbero esplorare gli effetti a lungo termine e identificare i sottogruppi di pazienti che potrebbero trarre maggiori benefici da ciascuna terapia.

Bibliografia consigliata

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