Muvalaplin e lipoproteina(a). La promessa di una terapia orale per un rischio residuo ancora senza trattamento specifico
Nonostante l’ottimizzazione delle terapie ipolipemizzanti tradizionali, un’importante quota di pazienti mantiene un elevato rischio cardiovascolare residuo, in gran parte imputabile a livelli non controllati di Lipoproteina(a) [Lp(a)]. Come sottolineato dal recente documento di consenso della European Atherosclerosis Society (EAS), questa lipoproteina presenta una struttura simile alle LDL, ma i suoi livelli circolanti e la sua patogenicità sono geneticamente determinati dal locus LPA. Da un punto di vista evolutivo, il gene LPA è derivato dal gene del plasminogeno (PLG) tramite un meccanismo di duplicazione; la perdita dei domini Kringle I-III ha permesso l’espansione del dominio Kringle IV (KIV), originando 10 diverse sottoclassi (KIV 1-10) che influenzano in modo determinante la concentrazione plasmatica di Lp(a). Diversi studi hanno dimostrato una correlazione statisticamente significativa tra livelli elevati di Lp(a) (>90° percentile) ed eventi cardiovascolari di natura aterosclerotica (ASCVD). In particolare, ampie evidenze hanno sottolineato come elevati valori di Lp(a) siano fortemente predittivi per la ricorrenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) in pazienti già in trattamento ipolipemizzante ottimizzato con statine.
A tal proposito, le statine – pur rappresentando il caposaldo della prevenzione cardiovascolare – risultano inefficaci nel ridurre i livelli di Lp(a). Agendo tramite l’up-regulation dei recettori epatici per le LDL (LDLR), esse non riescono a captare la Lp(a) a causa della presenza dell’Apolipoproteina(a), la quale genera un ingombro sterico che impedisce il corretto legame particella-recettore. Al contrario, è stato dimostrato che la terapia statinica può indurre un aumento paradosso della Lp(a) del 10-20%, stimolando l’espressione del gene LPA a livello epatico [3]. Di fronte a questo unmet clinical need, la ricerca si è inizialmente orientata verso terapie geniche iniettive, come l’impiego di piccoli RNA interferenti (siRNA) – tra cui olpasiran e lepodisiran – o di oligonucleotidi antisenso (ASO), come il pelacarsen. Tuttavia, l’attenzione della comunità scientifica si sta ora spostando verso il Muvalaplin, la prima piccola molecola (small molecule) somministrabile per via orale giunta in fase avanzata di sperimentazione clinica.
Nel trial di fase 2 KRAKEN, muvalaplin ha prodotto una riduzione dose-dipendente e marcata dei livelli di Lp(a) dopo 12 settimane, fino a circa l’86% con il dosaggio più elevato quando misurata con un assay specifico per la particella intatta. L’endpoint primario era la variazione percentuale dei livelli di Lp(a) a 12 settimane. I risultati hanno mostrato un effetto dose-dipendente: rispetto al placebo, la riduzione della Lp(a) misurata con assay per la particella intatta è stata di circa il 48% con 10 mg, l’82% con 60 mg e l’86% con 240 mg. Quando valutata con un assay tradizionale basato su apo(a), la riduzione è risultata più contenuta, ma comunque marcata, intorno al 40%, 70% e 69% nei tre gruppi di dose.
Sul piano della sicurezza, KRAKEN non ha evidenziato segnali maggiori nel breve termine. Gli eventi avversi gravi sono stati infrequenti nei diversi gruppi, non sono emersi segnali chiari di tossicità epatica o renale e non sono state osservate alterazioni clinicamente significative dell’attività del plasminogeno. Tuttavia, la durata dello studio resta limitata e la popolazione relativamente piccola: elementi sufficienti per sostenere lo sviluppo clinico, ma non per definire il profilo di sicurezza di una terapia destinata potenzialmente a un uso cronico.
La vera attrattiva di muvalaplin non risiede solo nella percentuale di riduzione della Lp(a), ma nella possibilità di ottenere tale riduzione con una terapia orale quotidiana. In prevenzione cardiovascolare, la via di somministrazione è raramente un dettaglio. La necessità di iniezioni ripetute, anche se poco frequenti, può rappresentare una barriera all’accettazione e all’aderenza, soprattutto nei soggetti in prevenzione primaria o in pazienti che non percepiscono un beneficio sintomatico immediato.
Il confronto con le terapie iniettive non sarà quindi puramente farmacodinamico. Le terapie a RNA offrono riduzioni molto profonde e potenzialmente più durature dopo poche somministrazioni. Muvalaplin, se confermato, potrebbe invece puntare su semplicità, reversibilità e familiarità d’uso. È plausibile che, in futuro, la scelta tra strategie diverse dipenda dal profilo del paziente, dal livello basale di Lp(a), dal rischio assoluto, dalla preferenza individuale e dalla dimostrazione di beneficio sugli endpoint clinici.
La storia della prevenzione cardiovascolare ha insegnato che non tutti i biomarcatori, anche quando fortemente associati al rischio, diventano automaticamente target terapeutici efficaci. Per la Lp(a), la plausibilità genetica è particolarmente robusta; tuttavia, la prova regolatoria e clinica dovrà venire dai grandi trial sugli outcome cardiovascolari. In questo senso, lo studio di fase 3 MOVE-Lp(a) rappresenta il passaggio chiave per muvalaplin. Il trial è disegnato per valutare se la terapia orale riduca gli eventi cardiovascolari maggiori in adulti con Lp(a) elevata, includendo sia pazienti con precedente evento aterosclerotico sia soggetti ad alto rischio di un primo evento. L’arruolamento previsto è di circa 10.450 partecipanti, con soglia di inclusione di Lp(a) ≥175 nmol/L. Un ulteriore tema di sorveglianza riguarda il metabolismo glucidico. Studi osservazionali e di randomizzazione mendeliana hanno descritto un’associazione inversa tra basse concentrazioni di Lp(a) e rischio di diabete mellito di tipo 2. Questo non implica necessariamente che la riduzione farmacologica di livelli elevati di Lp(a) sia diabetogena, soprattutto se l’obiettivo è riportare valori molto alti verso range più bassi ma non necessariamente estremamente bassi. Tuttavia, è un segnale biologico che merita attenzione nei trial di lunga durata.
Muvalaplin rappresenta una delle novità più interessanti nel panorama della lipidologia clinica: non solo perché riduce in modo sostanziale la Lp(a), ma perché lo fa attraverso un meccanismo originale e con una formulazione orale. È un elemento potenzialmente trasformativo in un campo in cui, fino a poco tempo fa, il clinico poteva misurare il rischio ma non modificarlo in modo specifico. Al tempo stesso, l’entusiasmo deve restare proporzionato allo stato delle evidenze. KRAKEN dimostra un effetto farmacodinamico robusto e un profilo di sicurezza a breve termine favorevole, ma non può rispondere alla domanda più importante per il cardiologo: quanti eventi cardiovascolari si possono prevenire, in quali pazienti e con quale sicurezza nel lungo periodo?
Se i trial di fase 3 confermeranno che la riduzione della Lp(a) ottenuta con muvalaplin si traduce in un beneficio clinico netto, la terapia orale potrà davvero aprire una nuova fase della prevenzione cardiovascolare. Fino ad allora, la Lp(a) rimane un fattore di rischio da misurare, interpretare nel contesto del rischio globale e utilizzare per intensificare in modo razionale il controllo di tutti gli altri fattori modificabili.
Bibliografia:
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