STAREE: Statine in prevenzione primaria dopo i 70 anni. Una risposta attesa, ma non definitiva

L’atorvastatina riduce del 30% gli eventi cardiovascolari maggiori negli anziani senza malattia cardiovascolare nota, ma non prolunga la sopravvivenza libera da disabilità.

La prescrizione di una statina in prevenzione primaria nel paziente anziano rappresenta da anni una delle aree più controverse della prevenzione cardiovascolare. Se il beneficio della riduzione del colesterolo LDL è solidamente dimostrato nella prevenzione secondaria e nei soggetti più giovani ad aumentato rischio cardiovascolare, molto meno robuste erano finora le evidenze randomizzate nei soggetti di età avanzata senza una precedente malattia cardiovascolare.

Lo STAREE (STAtins in Reducing Events in the Elderly), presentato in una Hot Line Session all’ESC Congress 2026 e contemporaneamente pubblicato sul New England Journal of Medicine, offre finalmente una risposta prospettica e randomizzata a questa domanda.[1]

E la risposta, almeno sul piano cardiovascolare, è piuttosto netta: anche dopo i 70 anni, in soggetti apparentemente sani, la riduzione del colesterolo LDL mediante atorvastatina riduce significativamente il rischio di un primo evento cardiovascolare maggiore.

Perché STAREE era necessario

L’età rappresenta uno dei principali determinanti del rischio cardiovascolare assoluto, ma paradossalmente proprio i pazienti più anziani sono stati storicamente sottorappresentati nei grandi trial sulle statine.

Una metanalisi della Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, comprendente 28 studi randomizzati e circa 187.000 partecipanti, aveva già dimostrato che la riduzione del colesterolo LDL determina una diminuzione degli eventi vascolari maggiori sostanzialmente indipendente dall’età. Tuttavia, soltanto l’8% dei partecipanti aveva più di 75 anni e, soprattutto, nei soggetti anziani senza precedente malattia vascolare le evidenze dirette rimanevano limitate.[4]

Anche studi storici come PROSPER avevano incluso pazienti tra 70 e 82 anni, ma con una popolazione mista di prevenzione primaria e secondaria e caratteristiche molto differenti da quelle di un anziano sano residente nella comunità.[5]

Questa incertezza si era inevitabilmente riflessa nelle linee guida, nelle quali l’inizio di una statina in prevenzione primaria nell’anziano richiedeva una valutazione individualizzata del rischio cardiovascolare, dell’aspettativa di vita, della fragilità, delle comorbilità e della polifarmacoterapia.[6,7]

STAREE nasce precisamente per colmare questo vuoto.

Disegno dello studio

STAREE è uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in Australia attraverso la medicina generale.[1-3]

Sono stati arruolati 9.971 soggetti di età ≥70 anni, residenti nella comunità e senza storia clinica di malattia cardiovascolare, diabete o demenza. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere atorvastatina 40 mg/die oppure placebo.

L’età media era di 74,7 anni, il 51,9% dei partecipanti era costituito da donne e circa il 40% aveva almeno 75 anni. Il valore medio di LDL-C al basale era di circa 126 mg/dL.[1,3]

Lo studio aveva due endpoint primari particolarmente interessanti perché riflettono due differenti concetti di prevenzione nell’anziano.

Il primo era rappresentato dagli eventi cardiovascolari maggiori, definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus o rivascolarizzazione coronarica.

Il secondo era la disability-free survival, cioè la sopravvivenza libera da morte, demenza o disabilità fisica persistente.

Quest’ultimo endpoint rende STAREE particolarmente originale: nel paziente anziano non è infatti sufficiente chiedersi se un trattamento prevenga un infarto, ma anche se permetta realmente di vivere più a lungo mantenendo indipendenza e funzione cognitiva.

Una riduzione del 30% degli eventi cardiovascolari

Dopo un follow-up mediano di 5,9 anni, un evento cardiovascolare maggiore si è verificato in 297 pazienti trattati con atorvastatina, rispetto a 412 pazienti nel gruppo placebo.

I tassi di incidenza sono risultati rispettivamente pari a 10,9 e 15,5 eventi per 1.000 persone-anno, corrispondenti a una riduzione relativa del rischio del 30%: HR 0,70; IC 95% 0,61–0,82; p<0,001.[1]

Considerando le proporzioni cumulative osservate, gli eventi si sono verificati in circa il 6,0% dei pazienti trattati con atorvastatina e nell’8,3% dei pazienti trattati con placebo: una differenza assoluta clinicamente rilevante in una popolazione che, è importante ricordarlo, non presentava al basale né malattia cardiovascolare nota né diabete.

Il beneficio sembra essere stato determinato soprattutto dalla riduzione degli eventi coronarici: l’incidenza dell’infarto miocardico e quella delle rivascolarizzazioni coronariche sono risultate significativamente inferiori con atorvastatina, mentre l’effetto sull’ictus è stato quantitativamente più contenuto e non è emersa una riduzione significativa della mortalità cardiovascolare.

Questo aspetto merita attenzione. STAREE dimostra soprattutto che la terapia con statina previene eventi cardiovascolari non fatali; non dimostra che iniziando atorvastatina dopo i 70 anni si prolunghi la vita.

Nessun beneficio sulla sopravvivenza libera da disabilità

Il risultato del secondo endpoint primario è probabilmente la parte più interessante dello studio.

L’endpoint composto da morte per qualsiasi causa, demenza o disabilità fisica persistente si è verificato in 637 pazienti nel gruppo atorvastatina e 676 nel gruppo placebo, senza una differenza statisticamente significativa: HR 0,94; IC 95% 0,84–1,05; p=0,25.[1]

Pertanto, nonostante una riduzione sostanziale degli eventi cardiovascolari, atorvastatina non ha determinato un prolungamento significativo della disability-free survival.

Non si tratta necessariamente di una contraddizione.

Circa l’80% dei decessi verificatisi durante lo studio era infatti attribuibile a cause non cardiovascolari. In una popolazione anziana relativamente sana, ridurre gli infarti e le procedure di rivascolarizzazione non significa automaticamente modificare tutte le altre cause di morte, disabilità o decadimento cognitivo che diventano progressivamente più importanti con l’avanzare dell’età.

STAREE sottolinea quindi una distinzione fondamentale: prevenire la malattia cardiovascolare e prolungare globalmente la vita in buona salute non sono necessariamente la stessa cosa.

Statine e demenza: un altro dato importante

Una delle preoccupazioni che periodicamente emerge nella pratica clinica riguarda il possibile effetto delle statine sulla funzione cognitiva.

STAREE non fornisce evidenze di un beneficio sulla prevenzione della demenza, ma soprattutto non emerge un segnale che suggerisca un aumento clinicamente rilevante del rischio di demenza con atorvastatina.[1]

È un dato rassicurante, considerando sia l’età della popolazione studiata sia la durata del follow-up.

Sicurezza: nessun aumento degli eventi avversi gravi

Sul fronte della sicurezza, gli eventi avversi gravi sono stati sostanzialmente identici nei due gruppi: 2,7% con atorvastatina e 2,7% con placebo.[1]

Gli eventi muscoloscheletrici, epatobiliari e correlati al diabete sono risultati tuttavia più frequenti nel gruppo atorvastatina.

Si tratta di un elemento che non deve essere ignorato, soprattutto nell’anziano, nel quale fragilità, ridotta funzione renale, interazioni farmacologiche e politerapia possono modificare sensibilmente il rapporto rischio-beneficio di qualsiasi trattamento cronico.

Nel complesso, però, STAREE rafforza il concetto che una statina a intensità moderata-elevata possa essere utilizzata anche nell’anziano selezionato con un profilo di sicurezza generalmente favorevole.

Cambieranno le linee guida?

Probabilmente sì, almeno in parte.

Le attuali raccomandazioni europee invitano a una valutazione individualizzata della terapia ipolipemizzante nell’anziano, utilizzando anche strumenti specifici di stratificazione del rischio come lo SCORE2-OP nei soggetti apparentemente sani ≥70 anni.[6,7]

Il Focused Update ESC/EAS 2025 sulle dislipidemie è stato necessariamente elaborato prima della disponibilità dei risultati dello STAREE.[7]

Lo studio aggiunge ora un elemento che fino a oggi mancava: un grande trial randomizzato dedicato specificamente a soggetti ≥70 anni in prevenzione primaria.

Il messaggio, tuttavia, non dovrebbe essere interpretato come “tutti gli ultrasettantenni devono assumere una statina”.

La popolazione dello STAREE era infatti molto selezionata: soggetti indipendenti, senza precedente malattia cardiovascolare, diabete o demenza e sufficientemente sani da avere una ragionevole aspettativa di vita. Inoltre, circa il 98% dei partecipanti era di etnia caucasica, aspetto che limita almeno in parte la generalizzabilità dei risultati ad altre popolazioni.[3]

La decisione nel singolo paziente anziano dovrà quindi continuare a considerare rischio cardiovascolare assoluto, aspettativa di vita, fragilità, comorbilità, funzione renale, polifarmacoterapia, preferenze individuali e tempo necessario perché il beneficio preventivo diventi clinicamente rilevante.

In altre parole, STAREE riduce l’incertezza sull’efficacia delle statine, ma non elimina la necessità della personalizzazione terapeutica.

Il vero messaggio dello STAREE

Lo STAREE modifica probabilmente il modo in cui dovremo porre la domanda al paziente anziano.

Non più: “Ha più di 70 o 75 anni, vale ancora la pena iniziare una statina?”

Piuttosto: “Qual è il suo rischio cardiovascolare, qual è la sua aspettativa di vita e quanto è importante per lui ridurre la probabilità di infarto, ictus o rivascolarizzazione nei prossimi anni?”

In un soggetto di oltre 70 anni indipendente, non fragile, con una buona aspettativa di vita e un rischio cardiovascolare sufficientemente elevato, l’età anagrafica da sola non appare più una ragione convincente per rinunciare alla terapia ipolipemizzante.

Al tempo stesso, l’assenza di un beneficio sulla disability-free survival ricorda che la prevenzione nell’anziano non può essere ridotta al raggiungimento di un target biochimico. Deve avere come obiettivo finale la conservazione dell’autonomia, della funzione e della qualità di vita.

I risultati del trial americano PREVENTABLE, che sta valutando atorvastatina 40 mg in circa 20.000 soggetti di età ≥75 anni con particolare attenzione a demenza e disabilità, contribuiranno ulteriormente a definire questo complesso equilibrio.[8]

Conclusioni

STAREE rappresenta uno degli studi più importanti degli ultimi anni nel campo della prevenzione cardiovascolare dell’anziano.

In quasi 10.000 soggetti ≥70 anni senza malattia cardiovascolare, diabete o demenza, atorvastatina 40 mg ha determinato una riduzione del 30% degli eventi cardiovascolari maggiori nell’arco di circa sei anni, senza un aumento degli eventi avversi gravi.

Non è stato invece dimostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da disabilità, né un beneficio sulla mortalità.

Il messaggio clinico è quindi equilibrato ma rilevante: anche nell’anziano il colesterolo LDL rimane un fattore di rischio modificabile e la sua riduzione previene eventi cardiovascolari. L’età, isolatamente considerata, non dovrebbe essere utilizzata per negare una strategia preventiva potenzialmente efficace.

La vera sfida, dopo STAREE, non sarà stabilire se le statine “funzionino” dopo i 70 anni. Sarà individuare quali pazienti anziani abbiano abbastanza rischio cardiovascolare, aspettativa di vita e riserva funzionale da trarne il massimo beneficio clinico.

Bibliografia

1. Zoungas S, Wolfe R, Moran C, et al.; STAREE Investigators. Atorvastatin, Cardiovascular Events, and Disability-free Survival in Older Adults. N Engl J Med. Published online August 28, 2026. doi:10.1056/NEJMoa2607314.

2. Zoungas S, Curtis A, Spark S, et al. Statins for extension of disability-free survival and primary prevention of cardiovascular events among older people: protocol for a randomised controlled trial in primary care (STAREE trial). BMJ Open. 2023;13:e069915. doi:10.1136/bmjopen-2022-069915.

3. Zoungas S, Moran C, Curtis AJ, et al.; STAREE Investigator Group. Baseline Characteristics of Participants in STAREE: A Randomized Trial for Primary Prevention of Cardiovascular Disease Events and Prolongation of Disability-Free Survival in Older People. J Am Heart Assoc. 2024;13:e036357. doi:10.1161/JAHA.124.036357.

4. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019;393:407-415. doi:10.1016/S0140-6736(18)31942-1.

5. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al.; PROSPER Study Group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:1623-1630. doi:10.1016/S0140-6736(02)11600-X.

6. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42:3227-3337. doi:10.1093/eurheartj/ehab484.

7. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al.; ESC/EAS Scientific Document Group. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46:4359-4378. doi:10.1093/eurheartj/ehaf190.

8. Joseph J, Pajewski NM, Dolor RJ, et al. Pragmatic evaluation of events and benefits of lipid lowering in older adults (PREVENTABLE): Trial design and rationale. J Am Geriatr Soc. 2023;71:1701-1713. doi:10.1111/jgs.18312.