Cinquanta sfumature di grigio

In medicina succede spesso che oltre al bianco ed al nero esista anche il grigio. Nell’ambito della prevenzione degli eventi tromboembolici nei pazienti con fibrillazione atriale (FA), di zone grigie in realtà ve ne sono diverse. Una di esse è l’uso dell’anticoagulazione nei soggetti a rischio intermedio di ictus (CHADS-VASc = 1 negli uomini e = 2 nelle donne). Le linee guida statunitensi ed europee la raccomandano con indicazione di classe IIa ma gli studi osservazionali hanno finora mostrato risultati contrastanti e mancano evidenze da trial clinici randomizzati.

Al congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC) di fine agosto, sono stati presentati i dati del primo studio randomizzato sull’argomento, il SINGLE AF (1) disegnato per valutare se la terapia con anticoagulanti orali diretti (DOAC) è in grado di ridurre gli eventi clinici avversi rispetto alla non-anticoagulazione nei pazienti con fibrillazione atriale a rischio intermedio. Nello studio, coreano, multicentrico, in aperto, pazienti con FA e un rischio intermedio di ictus (CHADS2​-VASc pari a 1 negli uomini e 2 nelle donne) sono stati randomizzati in un rapporto 1:1, a ricevere Apixaban o Rivaroxaban o nessuna anticoagulazione. L’endpoint primario era un composto di ictus, embolia sistemica, sanguinamento maggiore o morte per cause cardiovascolari a 24 mesi. Su 1.803 pazienti sottoposti a randomizzazione, 902 sono stati assegnati a ricevere la terapia con DOAC e 901 a non ricevere alcuna terapia anticoagulante. L’età media dei pazienti era di 60,4 anni, il 23,7% era costituito da donne e la FA era parossistica nel 71,8% dei soggetti. A 24 mesi, un evento dell’endpoint primario si è verificato in 4 pazienti (incidenza cumulativa: 0,5%) nel gruppo DOAC e in 13 pazienti (incidenza cumulativa: 1,5%) nel gruppo senza anticoagulante, con una riduzione significativa del rischio nel gruppo DOAC (Hazard Ratio 0,31; IC 95%: 0,10–0,94; P = 0,03, differenza assoluta: -1,0%). L’ictus si è verificato in 3 pazienti (incidenza cumulativa: 0,3%) nel gruppo DOAC e in 10 (incidenza cumulativa: 1,1%) nel gruppo senza anticoagulante. L’incidenza di sanguinamento maggiore (3 pazienti, 0,3% nel gruppo DOAC vs 4 pazienti, 0,5%, nel gruppo senza anticoagulante. HR 0,75; nessuna differenza significativa) e di embolia sistemica è apparsa simile nei due gruppi di studio e non si sono verificati decessi per cause cardiovascolari in nessuno dei due gruppi. Eventi avversi gravi, infine, si sono verificati in 80 pazienti (8,9%) nel gruppo DOAC e in 84 (9,3%) nel gruppo senza anticoagulante.

La conclusione degli autori è che nei pazienti a rischio intermedio i DOAC offrono un beneficio netto,riducendo il rischio combinato di ictus ed embolia senza un aumento significativo dei sanguinamenti maggiori.

Alcuni punti dello studio meritano di essere sottolineati: 1) i pazienti erano tutti sud coreani e non è quindi automatica l’estrapolazione dei risultati a popolazioni differenti; 2) erano sostanzialmente a basso rischio sia ischemico (FAP 72%, età media 60 anni) in quanto tra i vari elementi del CHADS2-VASc quello che pesa maggiormente è l’età > 65 anni e il burden dell’aritmia è un importante modificatore del rischio, che emorragico (punteggio medio HAS-BLED 0,5), come dimostrato dal fatto che l’incidenza annuale di ictus nel gruppo di controllo (circa 0,6%) è risultata inferiore a quella registrata in vecchi studi osservazionali (1,5%–2,7%) sebbene in linea con registri europei recenti; 3) nel corso dello studio si è verificato un numero limitato di eventi che può portare ad una sopravvalutazione del beneficio; 4) il disegno dello studio era in aperto; 5) circa il 36% dei pazienti non trattati con DOAC assumeva comunque terapia antiaggregante.

In realtà, quindi, il SINGLE AF dimostra soprattutto che, anche a fronte di un tasso assoluto di eventi contenuto, la popolazione a rischio intermedio conserva una vulnerabilità tromboembolica residua che può essere ridotta dalla terapia anticoagulante. Ovviamente se minore è il rischio tromboembolico di base è anche minore, in termini assoluti, il beneficio dell’anticoagulante. Perché questa riduzione si traduca in un vantaggio clinico netto occorre perciò che essa sia superiore al possibile incremento del rischio emorragico. Per tale motivo più si riduce il profilo di rischio ischemico del paziente, più diviene fondamentale stratificare bene quello emorragico.

Alla luce di quanto detto il SINGLE AF dimostra dunque che i DOAC offrono un beneficio clinico nei pazienti con rischio ischemico intermedio che hanno un concomitante basso rischio emorragico.

Bibliografia:

1. Kim D, Lee YS, Shim J et al for the SINGLE-AF Investigators. Anticoagulation for atrial fibrillation with intermediate stroke risk. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2607978