La cardiomiopatia ipertrofica (CMI) è la cardiomiopatia genetica più frequente e presenta un’ampia eterogeneità fenotipica ed emodinamica [2]. Una parte rilevante dei pazienti presenta la forma non ostruttiva, caratterizzata dall’assenza di un gradiente pressorio significativo nel tratto di efflusso ventricolare sinistro. Nonostante ciò, molti di questi pazienti mantengono sintomi limitanti — dispnea da sforzo, ridotta capacità funzionale, scadente qualità di vita — legati a un meccanismo fisiopatologico diverso da quello ostruttivo: l’eccessiva formazione di ponti actina-miosina a livello del sarcomero determina ipercontrattilità, disfunzione diastolica, aumento della pressione intracavitaria, ischemia microvascolare e alterazione della riserva e dell’energetica miocardica. A differenza della forma ostruttiva, per la quale la miectomia settale, l’ablazione alcolica e più recentemente gli inibitori della miosina cardiaca hanno cambiato la pratica clinica, la CMI non ostruttiva non dispone a oggi di alcuna terapia medica di efficacia dimostrata, e le uniche opzioni per i casi più avanzati restano il trapianto cardiaco o l’assistenza meccanica [1].

In questo contesto si inserisce lo studio ACACIA-HCM, un trial di fase 3, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di aficamten in pazienti adulti con CMI non ostruttiva sintomatica [1]. Aficamten è un inibitore selettivo della miosina cardiaca, meccanismo d’azione già validato nella forma ostruttiva della malattia, dove il farmaco ha dimostrato di ridurre il gradiente di efflusso e di migliorare i sintomi in precedenti studi registrativi come SEQUOIA-HCM [3]. Il razionale del suo utilizzo nella forma non ostruttiva risiede nella capacità del farmaco di ridurre i ponti actina-miosina all’interno del sarcomero, diminuendo la contrattilità miocardica e lo stress di parete e migliorando la funzione diastolica, indipendentemente dalla presenza di un’ostruzione dinamica.

Lo studio ACACIA-HCM ha arruolato 517 pazienti in 160 centri di 19 Paesi, randomizzati in doppio cieco in rapporto 1:1 a ricevere aficamten (dose iniziale 5 mg, con possibilità di titolazione fino a un massimo di 20 mg in base alla frazione di eiezione ventricolare sinistra) oppure placebo, per un periodo di trattamento fino a 72 settimane. L’età media dei pazienti era di 55 anni, e il 53,6% erano donne — un dato che riflette la maggiore prevalenza della forma non ostruttiva nel sesso femminile rispetto alla forma ostruttiva. I due endpoint primari, valutati a 36 settimane, erano la variazione rispetto al basale del punteggio clinico riassuntivo del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS, un indicatore validato di stato di salute riferito dal paziente, con range 0-100) e la variazione del consumo di ossigeno di picco al test cardiopolmonare da sforzo, misura oggettiva e integrativa della capacità funzionale.

I risultati sono stati favorevoli per entrambi gli endpoint primari. Il KCCQ-CSS è migliorato di 11,4 punti nel gruppo aficamten contro 8,4 punti nel gruppo placebo, con una differenza tra i gruppi di 3,0 punti (IC 95% 0,5-5,5; p=0,02). Il consumo di ossigeno di picco è aumentato di 0,64 ml/kg/min nel gruppo trattato, a fronte di una sostanziale stabilità nel gruppo placebo (-0,03 ml/kg/min), con una differenza di 0,67 ml/kg/min (IC 95% 0,22-1,11; p=0,003). Anche gli endpoint secondari gerarchicamente testati hanno mostrato risultati coerenti: un miglioramento di almeno una classe funzionale NYHA è stato osservato nel 41,9% dei pazienti trattati con aficamten contro il 27,8% del gruppo placebo, e i livelli di NT-proBNP —predittore indipendente di eventi avversi nella CMI — si sono ridotti in modo marcato e sostenuto nel gruppo attivo (rapporto geometrico 0,43; p<0,001).

Sul piano della sicurezza, gli eventi avversi seri sono stati più frequenti nel gruppo aficamten rispetto al placebo (20,2% contro 14,7%). Il segnale di maggiore interesse clinico riguarda la funzione sistolica: una riduzione reversibile della frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del 50% si è verificata nel 10,5% dei pazienti trattati contro lo 0,8% del gruppo placebo, con conseguente sospensione del trattamento per protocollo nel 2,7% dei casi. È un effetto di classe atteso, coerente con il meccanismo d’azione inotropo-negativo del farmaco, che nello studio è risultato comunque reversibile dopo sospensione, come dimostrato dal ritorno della frazione di eiezione ai valori basali durante il periodo di washout.

È interessante il confronto, seppur indiretto, con l’altro inibitore della miosina cardiaca già in uso clinico nella forma ostruttiva, mavacamten, che nello studio ODYSSEY-HCM condotto nella popolazione non ostruttiva non ha raggiunto una significatività statistica per gli stessi endpoint di KCCQ-CSS e consumo di ossigeno di picco [5]. I confronti tra trial diversi sono comunque sempre da interpretare con cautela per le differenze di popolazione e disegno.

In conclusione, ACACIA-HCM rappresenta il primo studio di fase 3 a dimostrare un beneficio clinico significativo di una terapia farmacologica specifica nella CMI non ostruttiva sintomatica, una condizione per la quale, fino a oggi, non esisteva alcuna opzione terapeutica medica di efficacia comprovata [1,4]. I risultati, seppur con un beneficio di entità più contenuta rispetto a quanto osservato nella forma ostruttiva, aprono una prospettiva terapeutica concreta per una popolazione di pazienti finora priva di alternative farmacologiche, in attesa di conferme sulla durata del beneficio dai dati di estensione a lungo termine dello studio FOREST-HCM.

Bibliografia

1. Masri A, Maron MS, Bhatia A, et al. Aficamten for Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2603021.

2. Maron MS, Rowin EJ, Olivotto I, et al. Contemporary natural history and management of nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1399-409.

3. Maron MS, Masri A, Nassif ME, et al. Aficamten for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390:1849-61.

4. Ho CY, Day SM, Ashley EA, et al. Genotype and lifetime burden of disease in hypertrophic cardiomyopathy: insights from the Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe). Circulation. 2018;138:1387-98.

5. Desai MY, Owens AT, Abraham T, et al. Mavacamten in symptomatic nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;393:961-72.