1. Introduzione e Razionale

La lipoproteina(a) [Lp(a)] è una lipoproteina geneticamente determinata, strutturalmente analoga alla LDL ma con l’aggiunta della glicoproteina apolipoproteina(a) [apo(a)], legata all’apolipoproteina B-100 tramite un ponte disolfuro. I suoi livelli plasmatici sono determinati per oltre il 90% da fattori genetici, in particolare dal numero di ripetizioni del kringle IV tipo 2 (KIV2) nel gene LPA, e rimangono sostanzialmente stabili nell’arco della vita indipendentemente dall’alimentazione o dallo stile di vita. Studi epidemiologici, genetici e di randomizzazione mendeliana ne hanno stabilito il ruolo di fattore di rischio indipendente e causale per le malattie cardiovascolari aterosclerotiche, con un incremento proporzionale del rischio cardiovascolare in funzione dei livelli circolanti.^¹

Livelli elevati di Lp(a) sono presenti in circa un individuo su cinque nella popolazione generale e in uno su quattro tra i pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) stabilita. A differenza della colesterolemia LDL, i livelli di Lp(a) non rispondono in modo apprezzabile a interventi farmacologici convenzionali quali statine o ezetimibe. L’aferesi lipoproteica (LA) rappresenta attualmente l’unico trattamento con una specifica indicazione approvata per questa condizione.^²

Il pelacarsen è un oligonucleotide antisenso (ASO) di seconda generazione coniugato con N-acetilgalattosammina (GalNAc), progettato per il targeting selettivo degli epatociti. Il farmaco si lega con elevata specificità all’mRNA dell’apo(a), promuovendone la degradazione e inibendo la sintesi epatica di Lp(a) indipendentemente dalle isoforme di apo(a).

2. Disegno dello Studio e Metodi

2.1 Disegno e Popolazione

Lo studio Lp(a)FRONTIERS APHERESIS è un trial randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco e multicentrico di Fase 3, condotto presso 13 centri ospedalieri in Germania.

I criteri di eleggibilità prevedevano: età compresa tra 18 e 80 anni; diagnosi documentata di MCV stabilita (infarto miocardico, ictus ischemico, arteriopatia periferica sintomatica o coronaropatia ostruttiva accertata); LA settimanale per Lp(a) elevata isolata (Lp(a) > 60 mg/dL con LDL-colesterolo nella norma); almeno 35 sessioni di LA nelle 52 settimane precedenti la randomizzazione. Erano esclusi i pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, epatopatia attiva, scompenso cardiaco in classe NYHA IV, insufficienza renale severa o utilizzo di inibitori del PCSK9 nelle 12 settimane antecedenti.

Dopo un periodo di screening di 2 settimane, durante il quale venivano eseguite 2 sessioni di LA di riferimento, i pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere pelacarsen 80 mg sottocutaneo o placebo ogni 4 settimane per 52 settimane.

2.3 Endpoint Primario e Secondari

L’endpoint primario era il tasso normalizzato di sessioni di LA effettivamente eseguite nel corso delle 52 settimane di studio, definito come il rapporto tra le sessioni eseguite e quelle pianificate, con valori compresi tra 0 (nessuna sessione eseguita) e 1 (tutte le sessioni pianificate eseguite).

Gli endpoint secondari comprendevano: il tempo al raggiungimento della LA avoidance, definita come almeno 24 settimane consecutive senza la necessità di eseguire LA fino al termine dello studio; la proporzione di pazienti con LA avoidance totale dalla settimana 12 alla settimana 52 (nessuna sessione di LA eseguita in tale periodo); la variazione percentuale dei livelli plasmatici di Lp(a) dal basale alla settimana 52.

3. Risultati

3.1 Caratteristiche Basali della Popolazione

Sono stati randomizzati 51 pazienti, di cui 26 assegnati al braccio pelacarsen e 25 al braccio placebo. La patologia cardiovascolare sottostante era rappresentata da coronaropatia nel 92,2%. Il numero mediano di sessioni di LA eseguite nei 12 mesi precedenti l’arruolamento era 44, indicativo di un utilizzo cronico della procedura. I valori mediani di Lp(a) al basale erano numericamente più elevati nel braccio pelacarsen (90 mg/dL) rispetto al placebo (74 mg/dL), differenza attribuibile alla variabilità casuale in un campione di dimensioni ridotte; le restanti caratteristiche demografiche e lipidiche erano bilanciate tra i due gruppi.

3.2 Endpoint Primario

L’endpoint primario è stato soddisfatto con elevata significatività statistica. Il tasso normalizzato di sessioni di LA è risultato pari a 0,16 ± 0,21 nel braccio pelacarsen rispetto a 0,93 ± 0,10 nel braccio placebo, corrispondente a una riduzione del 99,4% delle odds di richiedere la procedura afteretica (OR 0,006; IC 95%: 0,003–0,013; p < 0,0001).^⁴ La differenza era evidente già nelle prime settimane di trattamento e si manteneva stabile per tutta la durata dello studio.

3.3 Endpoint Secondari

Il rischio di raggiungere la LA avoidance era 88 volte superiore nel braccio pelacarsen rispetto al braccio placebo (HR 88,3; IC 95%: 4,71–1653; p = 0,0014), con un tempo mediano al raggiungimento di tale endpoint pari a 6,1 settimane (IC 95%: 3,1–10,1). Nel complesso, 19 pazienti su 26 (73,1%) del braccio pelacarsen hanno raggiunto la LA avoidance nel corso dello studio, rispetto a nessun paziente nel braccio placebo.

La LA avoidance totale nel periodo compreso tra la settimana 12 e la settimana 52 è stata conseguita dal 69,2% dei pazienti nel braccio pelacarsen rispetto allo 0% nel braccio placebo (OR 163,2; IC 95%: 7,66–3477; p = 0,0005).

La riduzione dei livelli plasmatici di Lp(a) è stata sostenuta per l’intera durata dello studio. La variazione dal basale alla settimana 52 è risultata pari a −72% (IC 95%: −79%, −61%; p < 0,0001) se espressa in mg/dL e a −77% (IC 95%: −84%, −67%; p < 0,0001) se espressa in nmol/L. Tali valori rappresentano verosimilmente una sottostima dell’effetto reale in pazienti LA-naïve, in quanto il livello basale di Lp(a) era già parzialmente ridotto dall’esposizione cronica alla LA nel corso dell’anno precedente all’arruolamento. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti per gli altri parametri lipidici, inclusi LDL-colesterolo, colesterolo totale, HDL-colesterolo, trigliceridi e apolipoproteina B.

3.4 Sicurezza

Il profilo di sicurezza di pelacarsen è risultato complessivamente favorevole. Non vi sono state differenze statisticamente significative per la maggior parte delle categorie di eventi. L’unica eccezione di rilievo era rappresentata dalle reazioni al sito di iniezione, osservate nel 61,5% dei pazienti nel braccio pelacarsen rispetto al 12,0% nel braccio placebo.

4. Discussione e Implicazioni Cliniche

Il trial Lp(a)FRONTIERS APHERESIS dimostra che il trattamento con pelacarsen 80 mg ogni 4 settimane è in grado di ridurre in modo drastico la necessità di aferesi lipoproteica in pazienti con Lp(a) elevata e MCV stabilita sottoposti a questa procedura in modo cronico. La quasi totale eliminazione del ricorso alla LA osservata nel braccio attivo ha implicazioni rilevanti sia dal punto di vista clinico che organizzativo e farmaco-economico.

Pelacarsen ha reso non necessaria la procedura afteretica nella grande maggioranza dei soggetti trattati. Questo approccio è concettualmente distinto dalla LA, che rimuove meccanicamente le lipoproteine dal plasma senza interferire con la loro sintesi epatica: dopo ogni sessione di LA, i livelli di Lp(a) si ripristinano progressivamente, con riduzioni medie time-averaged di soli 25–40% con frequenza settimanale o bisettimanale, insufficienti a mantenere un controllo stabile a lungo termine.

Il profilo di sicurezza osservato è in linea con quanto osservato con altri farmaci appartenenti alla medesima classe farmacologica e non ha determinato alcuna interruzione del trattamento. Il profilo di sicurezza epatica e renale è risultato rassicurante, aspetto particolarmente rilevante per un farmaco a potenziale utilizzo cronico.

I presenti risultati supportano il razionale per il trial di esiti cardiovascolari Lp(a)HORIZON (NCT04023552), che si propone di valutare l’effetto del pelacarsen sulla riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori avversi (MACE) in soggetti con Lp(a) elevata e ASCVD stabilita. I risultati di tale studio, attesi nei prossimi anni, sono fondamentali per determinare se la riduzione di Lp(a) mediata da pelacarsen si traduca in un beneficio clinico rilevante in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari.

4.1 Limitazioni

Lo studio presenta alcune limitazioni metodologiche che ne circoscrivono la generalizzabilità delle conclusioni. La dimensione campionaria ridotta (n = 51), necessariamente condizionata dalla rarità della popolazione bersaglio (pazienti in terapia cronica con LA), non consente di trarre conclusioni definitive sul profilo di sicurezza a lungo termine né, in assenza di eventi cardiovascolari, sull’impatto sugli esiti clinici. La preservazione del doppio cieco potrebbe essere stata parzialmente compromessa dalla presenza o assenza della procedura afteretica, rendendo potenzialmente riconoscibile l’allocazione al trattamento, sebbene tutti gli endpoint fossero oggettivi e determinati da misurazioni centralizzate in cieco.

5. Conclusioni

Il trial Lp(a)FRONTIERS APHERESIS dimostra che pelacarsen 80 mg ogni 4 settimane è in grado di ridurre in modo sostanziale e statisticamente significativo la necessità di aferesi lipoproteica in pazienti con Lp(a) elevata e malattia cardiovascolare aterosclerotica stabilita, già sottoposti a tale procedura in modo cronico. Il trattamento ha abbattuto di oltre il 99% le odds di richiedere la LA, ha indotto la LA avoidance totale nel 69% dei pazienti trattati e ha determinato riduzioni profonde e sostenute dei livelli plasmatici di Lp(a) nell’ordine del 72–77%, con un profilo di tollerabilità complessivamente favorevole. Questi dati suggeriscono che pelacarsen possa rappresentare un’alternativa farmacologica non invasiva alla LA in questa specifica popolazione ad elevato rischio cardiovascolare, aprendo prospettive terapeutiche rilevanti nell’attesa dei risultati del trial di esiti cardiovascolari Lp(a)HORIZON.

Riferimenti Bibliografici

1. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009; 301: 2331–9. https://doi.org/10.1001/jama.2009.801
2. Waldmann E, Parhofer KG. Lipoprotein apheresis to treat elevated lipoprotein(a). J Lipid Res 2016; 57: 1751–7. https://doi.org/10.1194/jlr.R056549
3. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020; 382: 244–55. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1905239
4. Parhofer KG, Julius U, Herzog AL, et al. Pelacarsen and lipoprotein(a) apheresis in secondary prevention: the Lp(a)FRONTIERS APHERESIS trial. Eur Heart J 2026; 47: 3284–3294. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag073
5. van Meer L, Moerland M, Gallagher J, et al. Injection site reactions after subcutaneous oligonucleotide therapy. Br J Clin Pharmacol 2016; 82: 340–51. https://doi.org/10.1111/bcp.12961