Eplontersen nella cardiomiopatia amiloidotica da transtiretina: risultati dello studio CARDIO-TTRansform

Introduzione

La cardiomiopatia amiloidotica da transtiretina (ATTR-CM) è una forma di cardiomiopatia infiltrativa caratterizzata dalla deposizione extracellulare di fibrille di transtiretina (TTR) a livello miocardico. La malattia può essere dovuta alla forma wild-type della proteina oppure a varianti genetiche ereditarie e determina progressivamente un aumento dello spessore delle pareti ventricolari, alterazioni della funzione diastolica, insufficienza cardiaca e aritmie [1,2].

Negli ultimi anni il trattamento dell’ATTR-CM è stato profondamente modificato dall’introduzione di terapie in grado di interferire con la patogenesi della malattia. Le strategie di silenziamento genico mirano a ridurre direttamente la produzione epatica di transtiretina [1,3,4].

Eplontersen è un oligonucleotide antisenso coniugato con N-acetilgalattosamina (GalNAc) che agisce a livello dell’mRNA della TTR, determinando una marcata riduzione della sintesi della proteina. Il farmaco ha già dimostrato una significativa capacità di ridurre i livelli circolanti di TTR nei pazienti con amiloidosi ereditaria da transtiretina [5]. Lo studio CARDIO-TTRansform ha valutato l’efficacia e la sicurezza di eplontersen nei pazienti affetti da ATTR-CM.

Metodi

CARDIO-TTRansform è stato concepito come uno studio internazionale di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Sono stati arruolati 1432 pazienti con ATTR-CM, randomizzati a ricevere eplontersen (715 pazienti) oppure placebo (717 pazienti).

Una variante della transtiretina era presente nel 14,7% dei pazienti. Più della metà dei partecipanti assumeva contemporaneamente un trattamento stabilizzatore della transtiretina.

L’endpoint primario era costituito dal numero cumulativo di decessi cardiovascolari e di eventi cardiovascolari ricorrenti fino alla settimana 140. Tra gli endpoint secondari sono stati valutati la mortalità, la capacità funzionale mediante test del cammino di 6 minuti (6-minute walk test, 6MWT), la qualità di vita mediante il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire–Overall Summary Score (KCCQ-OS), i livelli di transtiretina e il biomarcatore NT-proBNP.

Risultati

Nel corso dello studio sono stati registrati 381 eventi componenti l’endpoint primario in 210 pazienti trattati con eplontersen (29,4%) e 392 eventi in 231 pazienti trattati con placebo (32,2%). Il rapporto tra i tassi di evento è risultato pari a 0,89 (IC al 95%, 0,73-1,09; P=0,28). Pertanto, nell’intera popolazione dello studio, il trattamento con eplontersen non ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’endpoint cardiovascolare primario.

Anche per quanto riguarda la mortalità cardiovascolare, il numero di decessi è risultato relativamente simile nei due gruppi. Per l’endpoint composito costituito da mortalità per tutte le cause ed eventi cardiovascolari, il rapporto tra i tassi è stato di 0,86 (IC 95%, 0,71-1,04).

Sono stati osservati segnali di beneficio su alcuni parametri funzionali e di qualità di vita. Il declino della distanza percorsa al 6MWT è stato minore nel gruppo eplontersen rispetto al gruppo placebo. Analogamente, il punteggio KCCQ-OS si è ridotto di 5,4 punti con eplontersen e di 9,4 punti con placebo.

L’effetto farmacodinamico di eplontersen sulla transtiretina è risultato invece particolarmente marcato. La concentrazione di TTR si è ridotta di circa il 60% già alla settimana 13 e la riduzione rispetto al basale alla settimana 140 è stata del 69,7%. Anche il valore di NT-proBNP ha mostrato una riduzione placebo-corretta del 15,7% alla settimana 140, suggerendo un effetto biologico sul carico di malattia.

Un dato di particolare interesse è emerso dall’analisi in funzione del trattamento concomitante con stabilizzatori della TTR. Nei pazienti che assumevano uno stabilizzatore, il rapporto tra i tassi dell’endpoint primario era 1,14 (IC 95%, 0,85-1,53), mentre nei pazienti che non assumevano stabilizzatori era 0,71 (IC 95%, 0,54-0,93). Questi risultati indicano una possibile eterogeneità dell’effetto del trattamento in relazione alla terapia di fondo, pur richiedendo un’interpretazione prudente.

Sicurezza

Il profilo di sicurezza di eplontersen è risultato complessivamente sovrapponibile a quello del placebo.

Discussione

I risultati dello studio CARDIO-TTRansform evidenziano una dissociazione tra l’effetto farmacodinamico di eplontersen e l’effetto sull’endpoint clinico primario. Il farmaco ha determinato una marcata e persistente soppressione della produzione di transtiretina, confermando l’efficacia del meccanismo di silenziamento genico. Tuttavia, questa riduzione non si è tradotta in una diminuzione statisticamente significativa dell’endpoint composito costituito da mortalità cardiovascolare ed eventi cardiovascolari.

Il risultato deve essere interpretato nel contesto dell’evoluzione terapeutica dell’ATTR-CM. L’introduzione degli stabilizzatori della TTR e delle terapie di silenziamento genico ha modificato il decorso della malattia e rende sempre più complessa la valutazione dell’efficacia di nuovi trattamenti, soprattutto in popolazioni anziane e con malattia già avanzata [1,3,4].

I risultati relativi alla capacità funzionale e alla qualità di vita suggeriscono inoltre che la soppressione della produzione di TTR possa associarsi a un rallentamento del deterioramento clinico, anche in assenza di una dimostrata riduzione dell’endpoint cardiovascolare principale.

Particolarmente rilevante è infine l’osservazione relativa alla terapia concomitante con stabilizzatori della TTR. La diversa entità dell’effetto osservato nei pazienti trattati o non trattati con stabilizzatori rappresenta un elemento di interesse per la futura definizione delle strategie terapeutiche, ma non consente, sulla base dei risultati disponibili, di stabilire un beneficio differenziale definitivo.

Conclusioni

Lo studio CARDIO-TTRansform dimostra che eplontersen è in grado di determinare una marcata riduzione della produzione di transtiretina nei pazienti con ATTR-CM, con un profilo di sicurezza complessivamente simile a quello del placebo. Tuttavia, il trattamento non ha prodotto una riduzione statisticamente significativa dell’endpoint primario costituito da mortalità cardiovascolare ed eventi cardiovascolari ricorrenti.

Sono stati osservati segnali favorevoli relativamente al mantenimento della capacità funzionale, alla qualità di vita e alla riduzione di NT-proBNP, mentre l’analisi dei sottogruppi ha evidenziato una possibile differenza dell’effetto in relazione all’utilizzo concomitante di stabilizzatori della TTR.

Nel complesso, questi risultati confermano il potenziale del silenziamento della transtiretina come strategia terapeutica nell’ATTR-CM, ma sottolineano anche la necessità di definire meglio il ruolo di eplontersen nei diversi fenotipi e stadi della malattia e in relazione alle terapie già disponibili.

Bibliografia

1. Fontana M, Aimo A, Emdin M, et al. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: from cause to novel treatments. Eur Heart J. 2026;47:54-63.

2. Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2872-91.

3. Maurer MS, Hanna M, Grogan M, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379:1007-16.

4. Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F, et al. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390:132-42.

5. Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, et al. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;392:33-44.