La denervazione dell’Arteria Polmonare nello scompenso cardiaco sarà una nuova frontiera terapeutica? Risultati dello studio PADN-HF-PH

L’ipertensione polmonare associata a disfunzione del cuore sinistro rappresenta storicamente una delle sfide cliniche e fisiopatologiche più frustranti, perché associata a un rapido declino clinico e a una prognosi infausta [1]. Nonostante i progressi nella terapia medica per lo scompenso cardiaco, non esistono ad oggi trattamenti approvati e mirati per la componente vascolare polmonare in questo setting. Lo studio PADN-HF-PH [2], pubblicato sul New England Journal of Medicine e presentato all’ESC 2026, si inserisce in questo vuoto terapeutico esplorando la denervazione transcatetere dell’arteria polmonare (PADN) per modulare l’iperattivazione simpatica locale.

Disegno dello studio e popolazione

Il trial ha arruolato 264 pazienti in Cina, randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere PADN associata a terapia medica ottimizzata (GDMT) rispetto alla sola GDMT. La procedura è stata eseguita con un catetere dedicato a configurazione “pigtail” con 10 elettrodi distali, erogando radiofrequenza a 50°C in siti specifici del tronco e della biforcazione sinistra dell’arteria polmonare.

Dato cruciale da considerare è che la popolazione in studio era in trattamento medico contemporaneo e realmente ottimizzato; infatti l’utilizzo di inibitori SGLT2 (76.9-80.8%), ARNI (52.2-52.3%) e antagonisti recettoriali dei mineralcorticoidi (80.6-85.4%) riflette gli standard di cura attuali. I pazienti che non tolleravano ARNI erano comunque in trattamento con ace inibitori (ACEi) o antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB) facendo salire la percentuale di pazienti trattati con questa “classe allargata” di farmaci a 97.8% nel gruppo PADN e a 91.5% nel gruppo terapia medica.

Analisi metodologica e risultati

L’end-point primario (peggioramento clinico) era un composito di morte, trapianto, ospedalizzazione per scompenso, peggioramento ambulatoriale o un declino significativo nella distanza percorsa al test del cammino dei 6 minuti (6MWD). A un follow-up mediano di 338 giorni, l’incidenza stimata a 2 anni è stata del 25.7% nel gruppo PADN contro il 51.5% del gruppo di controllo (HR 0.49; IC 95%, 0.30-0.82; P=0.006).

Le Curve di Kaplan-Meier mostrano una separazione precoce e divergente tra i bracci. Tuttavia, il rigore metodologico impone una doverosa riflessione: in uno studio open-label, in cui pazienti e valutatori conoscono l’assegnazione del trattamento, un end-point basato sullo sforzo fisico (il 6MWD) è ad altissimo rischio di effetto placebo. Gli autori hanno considerate il limite ed hanno quindi condotto l’anmalisi escludendo il test del cammino dall’endpoint primario, dimostrando il mantenimento di un solido beneficio clinico (HR 0.48; IC 95%, 0.27-0.86), trainato principalmente dalla riduzione delle ospedalizzazioni e dei peggioramenti ambulatoriali. Il tasso annualizzato di  eventi ricorrenti di peggioramento clinico (in altre parole invece di valutare solo il singolo evento di peggioramento clinico, gli autori hanno valutato tutti gli eventi che si verificano nel tempo durante il follow up) è stato di 56.3 per 100 pazienti anno nel gruppo GDMT e 36.3 per 100 pazienti-anno nel gruppo PADN (HR 0.59). L’importanza clinica di questo dato è cruciale: in questi pazienti è infatti utile ritardare il peggioramento clinico, ma ridurre il numero di eventi è ciò che cambia davvero la traiettoria della malattia. Altro interessante dato espresso è stato che il trattamento è risultato consistente indipendentemente dalla frazione di eiezione (ridotta o preservata) e sia nei pazienti con ipertensione polmonare post-capillare isolata (IpcPH) sia in quelli con fenotipo combinato pre- e post-capillare (CpcPH). Quest’ultimo gruppo è storicamente il più difficile da trattare a causa del rimodellamento vascolare stabilizzato.

Impatto nella pratica clinica

Dal punto di vista dell’operatore, la fattibilità e la sicurezza appaiono eccellenti: la procedura è stata completata con successo nel 100% dei pazienti, con soli 2 ematomi all’accesso vascolare nel gruppo PADN e nessun’altra complicanza procedurale. Il tempo mediano di ablazione è stato di soli 7.1 minuti, suggerendo una curva di apprendimento potenzialmente rapida. Già a 10 minuti dalla procedura, si è osservata una riduzione acuta della pressione arteriosa polmonare media e delle resistenze vascolari.

Nonostante i dati promettenti su volumi, pressioni e peptidi natriuretici (NT-proBNP ridotto a 6 mesi rispetto al controllo), il trial non è esente da limiti strutturali. La mancanza di una procedura “sham” nel gruppo di controllo impedisce di escludere del tutto un effetto placebo e l’assenza di un cateterismo destro durante il follow-up ci priva della conferma emodinamica a lungo termine. Inoltre, lo studio non aveva la potenza necessaria per valutare singoli end-point hard come la mortalità cardiovascolare.

Come cardiologo interventista, trovo affascinante l’idea di poter intercettare il rimodellamento vascolare polmonare con un approccio percutaneo.  I risultati del PADN-HF-PH rappresentano una proof-of-concept clinica di livello che valida il ruolo del sistema nervoso simpatico polmonare nello scompenso cardiaco sinistro. Per tradurre questi dati in un cambiamento radicale della pratica clinica, sarà imperativo attendere i risultati del trial internazionale in corso (NCT07214376), che include un controllo “sham”.

In futuro potremo assistere alla creazione di Pulmonary Team dedicati alla selezione dei pazienti che più potranno beneficiare da questo tipo di trattamento percutaneo.

Bibliografia

[1] Ilonze OJ, Ebong IA, Guglin M, et al. Considerations in the diagnosis and management of pulmonary hypertension associated with left heart disease. JACC Heart Fail 2024;12:1328-42

[2] Zhang H, Wang Q, Liang M, et al; PADN-HF-PH Investigators. Pulmonary Denervation for Heart Failure-Related Pulmonary Hypertension. N Engl J Med. 2026 Aug 30. doi: 10.1056/NEJMoa2609056. Epub ahead of print. PMID: 42670986.