Riparare i cuori disfunzionanti: le nuove frontiere della cardiologia

Oltre 64 milioni di persone in tutto il mondo convivono con l’insufficienza cardiaca. Di queste, circa il 5% ogni anno presenta una progressione verso l’insufficienza cardiaca avanzata che comporta inevitabilmente una ridotta aspettativa di vita. (1) Le terapie farmacologiche e interventistiche raccomandate dalle linee guida possono ritardare la progressione della malattia, ma non possono riparare il cuore danneggiato. Il trapianto cardiaco (eseguito su circa 7000 pazienti nel 2020) o l’impianto di un dispositivo di assistenza meccanica (eseguito su circa 3000 pazienti nel 2019) sono una soluzione per pochi. Pertanto, la maggior parte dei pazienti è costretta a ricevere solo terapia medica e/o cure palliative. Rifornire il muscolo cardiaco disfunzionante di nuovi miocardiociti con capacità contrattili intatte potrebbe essere una soluzione al problema. L’introduzione di cellule staminali pluripotenti e protocolli atti a differenziarle in miocardiociti ha aperto la strada alla riparazione del cuore scompensato. (2)

A questo proposito sono stati appena pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati preliminari dello studio tedesco BioVAT-HF che ha valutato la sicurezza e l’efficacia del trapianto epicardico di  tessuto ventricolare biologico costituito da unità esagonali di muscolo cardiaco ingegnerizzato derivato da cellule staminali allogeniche pluripotenti (BioVAT) in soggetti con scompenso cardiaco a funzione sistolica ridotta sintomatici nonostante le attuali terapie disponibili. (3) Lo studio è stato disegnato in due parti: la prima in cui si è studiata la massima dose sicura di unità di BioVAT (esaminati da 5 a 20 unità) e una seconda in cui veniva effettuato effettivamente il trapianto epicardico tramite mini-toracotomia laterale sinistra in una coorte di 20 soggetti affetti da scompenso cardiaco in classe NYHA II-IV e con frazione di eiezione inferiore o uguale a 35% già in buona terapia medica e portatori di defibrillatore bicamerale o biventricolare (due trattati con basse dosi, 2 trattati con una dose intermedia e 16 trattati con la dose massima). Tutti i pazienti hanno iniziato l’immunosoppressione 4-10 gg prima dell’intervento. L’endpoint primario di efficacia includeva il cambiamento dello spessore della parete ventricolare all’ecocardiogramma o alla TC, il cambiamento della frazione di eiezione all’ecocardiogramma e il cambiamento della qualità di vita attraverso il questionario Kansas City. L’endpoint primario di sicurezza includeva gli eventi aritmici e la progressione dello scompenso.

Tutti i pazienti sottoposti al trapianto di BioVAT hanno avuto eventi avversi di cui 57 definiti seri: 3 pazienti sono deceduti (un paziente dopo 6 giorni dal trapianto a causa di una severa risposta infiammatoria sistemica, un paziente è deceduto 95 giorni dopo il trapianto per complicazioni COVID correlate, un paziente è deceduto 239 giorni dopo il trapianto per dissezione aortica tipo A); 2 pazienti hanno sviluppato episodi di tachicardia ventricolare monomorfa e polimorfa dopo 4 e 6 mesi dal trapianto entrambe trattati con ablazione senza ulteriori eventi. Gli eventi avversi legati all’immunosoppressione includevano frequentemente insufficienza renale che hanno determinato la riduzione dei dosaggi della terapia. Nei 16 pazienti che hanno ricevuto la dose massima di BioVAT a 3 mesi lo spessore ventricolare è aumentato di circa 4.5 mm (p<.001), la frazione di eiezione media è aumentata di 4 punti percentuali (p=.04) e l’aumento dello score Kansas è stato di di quasi 7 punti (p=.06). Ad 1 anno si è registrato un aumento di spessore della parete ventricolare di 3mm, un aumento dello score Kansas di 15 punti e un aumento della frazione di eiezione di 7 punti percentuali.

Lo studio ha dimostrato che la dose massima sicura di BioVAT è stata di 20 unità. Il trapianto ha determinato un significativo aumento dello spessore della parete ventricolare, della frazione di eiezione e della qualità di vita a 3 mesi. Questa tecnica è attrattiva in quanto consente di posizionare le cellule muscolari selettivamente nelle regioni colpite da infarto e quindi cicatriziali non più contrattili migliorando sia la funzione sistolica che diastolica e l’aumento dello spessore ventricolare riduce lo stress di parete secondo la nota legge di Laplace. Le cellule trapiantate sono in grado di allinearsi e sincronizzarsi con i miocardiociti esistenti contribuendo al miglioramento della contrattilità globale. Sfortunatamente è ancora una tecnica che deve essere perfezionata dato l’alto tasso di eventi avversi osservati tra cui aritmie ventricolari, e peggioramento della funzionalità renale a seguito della terapia immunosoppressiva. Tuttavia è una dimostrazione concreta che oggi siamo in grado di far attecchire i nuovi miocardiociti e di posizionarli in specifiche zone ventricolari. Ovviamente il piccolo numero di soggetti e il breve follow-up non consentono di trarre conclusioni definitive su questa tecnica ma certamente aprono ad un mondo ancora parzialmente sconosciuto che potrebbe in futuro fornire un’arma in più per contrastare lo scompenso cardiaco che comporta un’elevata spesa sanitaria in tutto il mondo.

Bibliografia

1. Savarese G, Becher PM, Lund LH, Seferovic P, Rosano GMC, Coats AJS. Global burden of heart failure: a comprehensive and updated review of epidemiology. Cardiovasc Res 2023;​118:​3272-87.
2. Tiburcy M, Hudson JE, Balfanz P, et al. Defined engineered human myocardium with advanced maturation for applications in heart failure modeling and repair. Circulation 2017;​135:​1832-47.
3. Zimmermann WH, Ensminger S, Kutschka I et al. Stem-Cell-Derived Biologic                Ventricular Assist Tissue in Heart Failure New Engl. J. Med 2026 (ahead of print).