Finerenone rallenta la perdita di funzione renale anche in assenza di diabete mellito. I risultati del FIND-CKD

In pazienti affetti da CKD (malattia renale cronica) ma senza diabete mellito, il finerenone ha determinato, ad un follow-up di 32 mesi, una riduzione della eGFR (velocità di filtrazione glomerulare stimata) più lenta rispetto al placebo: sono questi i risultati principali del trial FIND-CKD (Finerenone in Non-Diabetic CKD) appena pubblicati sul New England Journal of Medicine [1]. E’ noto come l’iperattivazione del recettore dei mineralocorticoidi sia implicata nella fisiopatologia della CKD attraverso un aumento della ritenzione di sodio e di liquidi e l’attivazione di processi proinfiammatori e profibrotici [2]. Il finerenone è un antagonista selettivo non steroideo del recettore dei mineralocorticoidi che in precedenza ha dimostrato di ridurre la perdita della funzione renale e il rischio di eventi avversi renali e cardiovascolari nei soggetti con CKD e diabete di tipo 2 [3-5].

Nello studio FIND-CKD ne sono state testate l’efficacia e la sicurezza nei pazienti affetti da CKD ma senza diabete mellito: sono stati infatti arruolati pazienti con diagnosi di CKD definita come una eGFR tra 25 e 60 ml/min/1,73m² ed un rapporto albumina/creatinina urinaria compreso tra 200 e 500, oppure come una eGFR tra 25 e 90 ml/min/1,73m² ed un rapporto albumina/creatinina urinaria compreso tra 500 e 3500. I criteri di idoneità includevano, inoltre, un livello di kaliemia ≤4,8 mmol/L e l’assunzione di una dose stabile di ACE-inibitore o sartano per almeno 4 settimane prima dello screening. I pazienti venivano esclusi in caso di diabete di tipo 1 o 2, emoglobina glicata ≥ 6,5%, rene policistico, nefrite lupica, vasculite associata ad autoanticorpi anti-citoplasma dei neutrofili o in caso di terapia immunosoppressiva nei 6 mesi precedenti lo screening.  La terapia con finerenone veniva iniziata alla dose di 20 mg/die in caso di eGFR basale ≥ 60 ml/min/1,73m², o di 10 mg/die in caso di eGFR compreso tra 25 e 60 ml/min/1,73m². Un aumento della dose fino a quella target di 20 mg/die era consentito a partire dal primo mese nei pazienti con potassio sierico ≤4,8 mmol/L e con un eGFR non inferiore di oltre il 30% rispetto al valore dell’ultima visita. Una riduzione della dose era consentita in qualsiasi momento dello studio per motivi di sicurezza.

L’endpoint primario di efficacia è stato la pendenza totale dell’eGFR (total eGFR slope), definita come il tasso medio annuo di variazione dell’eGFR dal basale al mese 32. Gli endpoint esplorativi relativi all’eGFR hanno valutato il tasso medio annuo di variazione dell’eGFR dal terzo mese fino alla sospensione del regime terapeutico e la variazione media dell’eGFR dal basale alla quarta settimana dopo la sospensione di finerenone o placebo. Gli endpoint secondari, valutati in modo gerarchico, hanno incluso: l’endpoint composito di eventi renali o cardiovascolari che ha compreso la riduzione sostenuta di almeno il 57% dell’eGFR, l’insufficienza renale terminale (definita come una eGFR inferiore a 15 ml/min/1.72m2 per almeno 4 settimane dopo la valutazione iniziale, la dialisi a lungo termine per più di 30 giorni, il trapianto di rene), le ospedalizzazione per scompenso cardiaco e la morte per cause cardiovascolari; l’endpoint composito di riduzione sostenuta rispetto al basale di almeno il 57% dell’eGFR o insufficienza renale terminale e l’endpoint composito di ospedalizzazione per scompenso cardiaco o morte per cause cardiovascolari. Ulteriori endpoint esplorativi hanno incluso la variazione del rapporto albumina/creatinina urinaria dal basale al sesto mese e un endpoint composito di riduzione sostenuta di almeno il 40% dell’eGFR o insufficienza renale. Gli endpoint di sicurezza si sono focalizzati soprattutto sull’iperkaliemia, comprese le ospedalizzazioni per iperkalemia grave e la sospensione permanente del regime terapeutico dello studio a causa di essa [6].

Dal 2021 al 2023 un totale di 1584 pazienti è stato randomizzato: 793 assegnati al gruppo finerenone e 791 al gruppo placebo. L’età media è stata di 54,7 anni; con il 33,8% di donne e con un valore medio del rapporto albumina/creatinina urinaria di 818,9. Complessivamente, 1580 partecipanti (99,7%) erano in trattamento con un inibitore del RAS, ma solo 270 (17,0%) con un inibitore del SGLT2.

In merito all’efficacia: il tasso medio di variazione dell’eGFR dal basale al terzo mese è stato superiore di 1,2 ml/min/1.72m² con finerenone rispetto al placebo. A partire dal terzo mese, il declino dell’eGFR è stato però più lento con finerenone. Al mese 32, l’eGFR medio è stato di 39,4 ml/min/1.72m² con finerenone e di 38,1 ml/min/1.72m² con placebo. Nell’analisi dell’endpoint primario, il tasso medio annuo di variazione dell’eGFR dal basale al mese 32 è stato di −3,3 ml/min/1.72m² con finerenone e di −4,0 ml/min/1.72m² con placebo, il che corrisponde a un declino più lento di 0,7 ml/min/1.72m² con finerenone (P < 0,001); tale efficacia è stata confermata in tutti i sottogruppi prespecificati. Eventi renali o cardiovascolari (endpoint composito renale-cardiovascolare) si sono verificati in 110 partecipanti (13,9%) nel gruppo finerenone e in 134 partecipanti (16,9%) nel gruppo placebo con un HR pari a 0,77 (P = 0,04). L’HR (finerenone rispetto a placebo) per l’endpoint composito di una riduzione sostenuta rispetto al basale di almeno il 57% dell’eGFR o insufficienza renale è stato di 0,78 mentre quello per il composito di ospedalizzazione per scompenso cardiaco o morte per cause cardiovascolari è stato di 0,60. La variazione relativa del rapporto albumina/creatinina urinaria dal basale al sesto mese è stata del −41,3% con finerenone e del −9,1% con placebo, differenza che si è mantenuta nel tempo. Una riduzione pari o superiore al 30% del rapporto albumina/creatinina urinaria dal basale al sesto mese si è verificata in 444 partecipanti (56,0%) nel gruppo finerenone e in 193 partecipanti (24,4%) nel gruppo placebo (odds ratio 3.99).

In merito alla sicurezza, la percentuale di eventi avversi gravi è stata simile nei due gruppi (20,9% con finerenone e 21,2% con placebo). L’iperkalemia è stata segnalata in 135 sogetti (17,0%) trattati con finerenone e in 105 partecipanti (13,3%) trattati con placebo. Complessivamente, l’incidenza di qualsiasi evento di iperkalemia grave è stata inferiore all’1%. L’iperkalemia ha portato all’ospedalizzazione in 7 partecipanti del gruppo finerenone e in 5 partecipanti del gruppo placebo, ed alla sospensione permanente della terapia rispettivamente in 12 e 1 partecipanti. Non si sono verificati eventi fatali di iperkalemia. L’incidenza di danno renale acuto è stata simile nei due gruppi dello studio; pochi di questi eventi (meno dello 0,5%) hanno portato alla sospensione permanente di finerenone o placebo. La variazione media della pressione arteriosa sistolica dal basale al terzo mese è stata di −5,1 mm Hg con finerenone e di −0,1 mm Hg con placebo. La variazione media della pressione arteriosa diastolica dal basale al terzo mese è stata rispettivamente di −3,1 mm Hg e inferiore a −0,1 mm Hg.

Gli autori dello studio hanno quindi concluso che nei pazienti con CKD e senza diabete mellito, già in trattamento con un ACE-inibitore o con un sartano, il finerenone ha determinato un tasso annuo più lento di declino dell’eGFR, una più bassa incidenza dell’endpoint composito di eventi renali o cardiovascolari, a fronte di un maggio rischio di iperkalemia. La lettura del trial impone alcune considerazioni: innanzitutto l’entità dell’effetto del finerenone è stata simile a quella precedentemente segnalata con altri farmaci nefroprotettori, tra cui gli inibitori del RAS e gli inibitori SGLT2. Inoltre, la riduzione del tasso medio annuo di variazione dell’eGFR dal basale al terzo mese con finerenone suggerisce che la pendenza totale dell’eGFR possa essere una sottostima, poiché il finerenone, a causa del suo meccanismo d’azione, riduce inizialmente l’eGFR (altra analogia con gli SGLT2I). Sebbene lo studio non sia stato disegnato con la potenza statistica sufficiente a valutare gli effetti del farmaco sugli endpoint clinici, ha dimostrato un rischio inferiore di eventi renali o cardiovascolari nel gruppo finerenone rispetto al gruppo placebo. Questo risultato è in linea con una meta-analisi di 66 studi controllati e randomizzati, che ha dimostrato che un’attenuazione di 0,75 ml/min/1,73m2 nel declino dell’eGFR era predittiva di una riduzione del 23% del rischio di esiti renali avversi [7].

Come limite bisogna sottolineare che nello studio, solo il 17% dei partecipanti utilizzava inibitori del SGLT2 al basale, tuttavia l’efficacia del finerenone è stata mantenuta indipendentemente dal contemporaneo trattamento con gliflozine. Inoltre, l’iperkalemia è stata l’evento avverso più comune, ma gli aumenti del livello di potassio sierico sono stati modesti, portando alla sospensione della terapia in pochi partecipanti ed a nessuna ospedalizzazione. Anche i tassi di incidenza del danno renale acuto e dell’ipotensione sintomatica sono risultati bassi e simili nei due gruppi.

E’ auspicabile, pertanto, che i risultati del FIND-CKD possano ampliare l’impiego di tale farmaco nella pratica clinica quotidiana, estendendone l’uso a tutti i pazienti con insufficienza renale indipendentemente dalla presenza di diabete mellito. 

Bibliografia di riferimento:

1. Heerspink HJL, Neuen BL, Agarwal R, Cherney DZI, Lam CSP, Tuttle KR, Wanner C, Sarafidis P, Jongs N, Smeijer JD, Brinker M, Rethemeier N, Schloemer P, Vesterinen P, Goldsbury D, Dizayee S, Mares JW, Perkovic V; FIND-CKD Investigators. Finerenone in Persons with Chronic Kidney Disease without Diabetes. N Engl J Med. 2026 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2604625.
2. El Mouhayyar C, Chhikara M, Tang M, Nigwekar SU. Clinical implications of mineralocorticoid receptor overactivation. Clin Kidney J 2024; 18(1): sfae346.
3. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2020; 383: 2219-29.
4. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med 2021; 385: 2252-63.
5. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J 2022; 43: 474-84.
6. Heerspink HJL, Agarwal R, Bakris GL, et al. Design and baseline characteristics of the Finerenone, in addition to standard of care, on the progression of kidney disease in patients with Non-Diabetic Chronic Kidney Disease (FIND-CKD) randomized trial. Nephrol Dial Transplant 2025; 40: 308-19
7. Inker LA, Collier W, Greene T, et al. A meta-analysis of GFR slope as a surrogate endpoint for kidney failure. Nat Med 2023; 29: 1867-76.