La vitamina K rallenta la calcificazione coronarica?

La calcificazione coronarica (CAC) non è un semplice processo passivo legato all’invecchiamento, bensì un fenomeno altamente regolato e attivo, assimilabile all’ossificazione ectopica. In questo scenario clinico, individuare interventi farmacologici o nutrizionali capaci di modulare, rallentare o arrestare la progressione della placca calcifica rappresenta un obiettivo strategico di primario interesse per la cardiologia preventiva e interventistica. Alcuni dati suggerirebbero che la vitamina K e in particolare nella sua forma menachinone-7 (MK-7) potrebbe rallentare la CAC. Nonostante il razionale biologico, la letteratura scientifica disponibile presenta evidenti lacune ed eterogeneità. Le meta-analisi condotte sull’effetto della Vitamina K nella calcificazione vascolare umana non sono riuscite a fornire risultati coerenti. La maggior parte degli studi clinici condotti finora si è focalizzata su popolazioni ad altissimo rischio specifico, quali pazienti affetti da diabete mellito o da insufficienza renale cronica in fase dialitica. Inoltre, in diversi trial precedenti, la Vitamina K è stata somministrata in combinazione con altri principi attivi o vitamine (come la Vitamina D), rendendo impossibile isolare l’effetto terapeutico o protettivo attribuibile esclusivamente alla Vitamina K. (1)

Per colmare questo gap di conoscenze, è stato progettato il trial clinico di fase 3, multicentrico, prospettico, randomizzato, in doppio cieco e placebo controllato Vitamin K-Coronary Artery Calcification (VitaK-CAC) pubblicato recentemente su JAMA Cardiology. (2) L’ipotesi fondamentale dello studio presuppone che l’integrazione orale giornaliera con MK-7 al dosaggio di 360 μg per un periodo continuo di 2 anni possa attenuare la progressione strutturale della CAC in una popolazione di pazienti affetti da coronaropatia sintomatica. La quantificazione della CAC è stata effettuata tramite TC coronarica mentre i livelli di MK-7 sono stati misurati sia direttamente che tramite il dosaggio della MGP (una proteina vascolare Vitamina K-dipendente la cui forma inattiva aumenta in caso di deficit funzionale di Vitamina K, correlandosi con un maggior rischio di calcificazione arteriosa). Tra gennaio 2012 e ottobre 2022 167 soggetti sono stati randomizzati a trattamento attivo con MK-7 (n=85) o placebo (n=82). L’età media nei due gruppi è stata rispettivamente 59 e 61 anni, con una percentuale di soggetti di sesso femminile pari al 42% un Body Mass index di 28, valori di pressione arteriosa di 132/81 mmHg e valori di LDL di 77 mg/dL. Il gruppo MK-7 aveva una percentuale superiore di fumatori (63% vs 55%) e un CAC score più basso (135 AU vs 145 AU).

Nel gruppo placebo, il CAC score mediano ha mostrato un incremento progressivo e costante, passando da 145 AU (IQR 99-217) al basale, a 173 AU (IQR 119-297) dopo 1 anno, fino a raggiungere 214 AU (IQR 148-344) al termine dei 2 anni di follow-up. Nel gruppo trattato con MK-7 (360 µg/die), la traiettoria di aumento è apparsa significativamente attenuata: i valori medi passano da 135 AU (IQR 89-226) al basale, a 150 AU (IQR 110-254) a 1 anno, e a 184 AU (IQR 122-298) a 2 anni (p<0.001). In parallelo con l’Agatston score, anche la massa calcica totale ha evidenziato un rallentamento della progressione nel gruppo trattato: nel gruppo placebo si è verificato un aumento mediano da 26 mg (IQR 17-36) al basale, a 33 mg (IQR 20-52) ad 1 anno, e a 38 mg (IQR 26-59) a 2 anni mentre nel gruppo MK-7 si è osservato un incremento mediano da 25 mg (IQR 16-41) al basale, a 28 mg ad 1 anno, e a 32 mg (IQR 21-54) a 2 anni (p=0.01). Nonostante la significativa riduzione quantitativa dell’incremento assoluto di CAC e massa calcica, l’analisi di regressione logistica non ha evidenziato differenze statisticamente rilevanti nella proporzione di soggetti definiti a rapida progressione suggerendo che l‘effetto dell’MK-7 si esplica modulando la grandezza dell’incremento calcifico complessivo piuttosto che modificando radicalmente la percentuale di soggetti esposti a progressione rapida. Un’analisi della dinamica molecolare rivela un’importante sfumatura clinica: nonostante la somministrazione giornaliera di 360 µg di MK-7 abbia nettamente frenato la traiettoria di MGP rispetto al placebo, i livelli assoluti di MGP sono comunque aumentati progressivamente in entrambi i bracci nel corso dei 24 mesi. Questo dato indica che, pur in presenza di una risposta biochimica marcata, dosaggi di 360 µg/die non riescono a saturare completamente i tessuti vascolari né ad abolire del tutto il deficit funzionale di Vitamina K della parete arteriosa. Tale reperto suggerisce la persistenza di un deficit vascolare subclinico e pone le basi per futuri studi di dose-ranging o di estensione della durata del trattamento per valutare se dosi superiori o una maggiore durata d’integrazione possano raggiungere la completa soppressione della proteina inattiva. La valutazione mediante TC coronarica non ha evidenziato differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda la progressione della severità della stenosi coronarica o l’aumento del numero di vasi coinvolti. Tuttavia, l’analisi dettagliata della composizione tissutale delle placche ha rivelato un dato fisiopatologico interessante: L’incremento del CAC score si è correlato in modo significativo esclusivamente con il numero di placche non calcificate che sono diventate parzialmente calcificate durante il periodo di studio (p = 0,04) mentre nessuna correlazione è stata invece rilevata con le placche completamente calcificate o con le variazioni del volume totale delle placche fibro-lipidiche/non calcificate. Questo reperto dimostra che l’effetto terapeutico del MK-7 non consiste nel dissolvere o regredire il calcio già depositato in placche stabili ed estese, bensì nel rallentare specificamente la velocità di prima calcificazione all’interno delle placche aterosclerotiche in fase di sviluppo e transizione (da non calcificate a parzialmente calcificate).

I risultati dello studio VitaK-CAC forniscono la prima prova clinica randomizzata che l’integrazione con Menaquinone-7 (360 µg/die per 2 anni) sia in grado di attenuare la progressione quantitativa della calcificazione coronarica nei pazienti con CAD sintomatica e placche preesistenti. Tuttavia, nonostante il dato di riduzione quantitativa dell’incremento annuo del CAC score sia statisticamente solido, l’effetto globale rimane clinicamente modesto. Al momento non è possibile affermare con certezza che un rallentamento della calcificazione coronarica di questa entità si traduca direttamente in una riduzione degli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), quali infarto del miocardio o mortalità. Inoltre, la comprensione del fenomeno è resa complessa dal cosiddetto “paradosso delle statine”: è noto che la terapia con statine (assunta dal 78% dei pazienti in questo trial) possa accelerare la calcificazione delle placche aterosclerotiche, un processo che paradossalmente favorisce la stabilizzazione del cappuccio fibroso e riduce il rischio di rottura. Poiché le statine inibiscono la sintesi endogena di MK-4, il loro effetto pro-calcifico potrebbe contrapporsi all’azione dell’MK-7. L’MK-7 agisce rallentando la calcificazione nelle placche in transizione; resta pertanto da chiarire mediante trial dedicati se questo rallentamento influisca favorevolmente o meno sulla stabilità globale della placca a lungo termine.

Limiti principali dello studio sono l’impossibilità di rilevare microcalcificazioni con la TC a 128 strati (fase precoce e instabile della placca), dimensione della coorte relativamente piccola (n=167) per cui il rischio di bias di selezione non può essere del tutto escluso, assenza di dati sull’introito di vitamina K con la dieta sebbene la stabilità dei livelli plasmatici di Vitamina K1 osservata in entrambi i gruppi durante lo studio mitighi questa lacuna e l’assenza di endpoint clinici hard (mortalità globale, mortalità cardiovascolare, infarto miocardico).

In conclusione l’integrazione con MK-7 rappresenta un approccio terapeutico sicuro, economico e privo di effetti collaterali significativi, in grado di modulare favorevolmente la risposta biologica vascolare e di ridurre l’accumulo di calcio nelle placche coronariche in fase di sviluppo. Tuttavia, prima che l’MK-7 possa essere formalmente raccomandato nelle linee guida internazionali per la prevenzione primaria o secondaria della patologia coronarica, è indispensabile progettare e condurre trial clinici prospettici di ampie dimensioni espressamente disegnati per valutare gli outcome clinici “hard”. L’insieme di queste evidenze qualifica il Menaquinone-7 come un presidio farmacologico nutrizionale altamente promettente e sicuro per mitigare la progressione della calcificazione coronarica precoce, in attesa che futuri trial su ampia scala ne confermino l’impatto definitivo sulla riduzione degli eventi cardiovascolari fatali e non fatali.

Bibliografia

1. Lees JS, Chapman FA, Witham MD, Jardine AG, Mark PB. Vitamin K status, supplementation and vascular disease: a systematic review and meta-analysis. Heart. 2019;105(12):938-945.

2. Vossen LM, de Leeuw PW, Schurgers LJ et al. Two Years Menaquinone-7 Supplementation and Coronary Artery Calcification. JAMA Cardiol. 2026;11(8):719-726.