Il bicchiere è mezzo pieno

Gli attuali cut-off di frazione d’eiezione (FE) del ventricolo sinistro, impiegati nella selezione dei pazienti candidati ad impianto di un defibrillatore (ICD) in prevenzione primaria sono arbitrari e il rischio di morte cardiaca improvvisa (SCD) non risponde in realtà alla logica dicotomica del “sopra o sotto il 35%”. Ciò è dimostrato dal fatto che la maggior parte (in termini numerici assoluti) delle SCD avvengono proprio in pazienti con FE > 35%, cioè in soggetti che sono fuori dalle attuali indicazioni per l’impianto.  

Questo dato apparentemente paradossale ha due verosimili spiegazioni:

1) La durata dell’esposizione al rischio: i pazienti con disfunzione ventricolare lieve presentano un tasso annuo di SCD inferiore rispetto ai soggetti con maggiore compromissione contrattile ma, in ragione della loro minore probabilità di morire per un peggioramento dello scompenso cardiaco, sono esposti a una durata maggiore del rischio di SCD e dunque, nell’arco della vita, il loro rischio di SCD può essere sostanzialmente più elevato;

 2) L’ampiezza della popolazione: il numero dei pazienti con disfunzione lieve è nettamente più elevato di quello dei soggetti con FE < 35%.

I precedenti approcci di stratificazione del rischio in questa popolazione hanno però finora mostrato una scarsa capacità predittiva e dunque non esistono raccomandazioni per l’impianto di ICD in prevenzione primaria per questi casi. Le speranze sono tutte puntate sulla risonanza magnetica cardiaca con contrasto tardivo (LGE-CMR) che visualizza direttamente la cicatrice miocardica, un substrato chiave per le aritmie ventricolari da rientro, sia nella cardiomiopatia ischemica che in quella non ischemica e che è in grado di identificare i pazienti ad alto rischio di morte cardiaca improvvisa indipendentemente dalla FE.

Fino ad oggi, tuttavia, mancavano studi clinici randomizzati volti a testare l’efficacia dell’impianto di ICD guidato dalla presenza di cicatrice miocardica nei pazienti con FE > 35%.

Lo Studio CMR GUIDE: Disegno e Pazienti

Lo studio CMR GUIDE (Cardiovascular Magnetic Resonance–Guided Management of Mild to Moderate Left Ventricular Systolic Dysfunction) (1), pubblicato di recente sulla rivista JAMA, ha valutato questa ipotesi.

• Centri coinvolti: 18 centri tra Australia, Germania e Regno Unito.
• Popolazione: 353 pazienti arruolati tra il 2015 e il 2022 con FE compresa tra il 36% e il 50% ed evidenza di cicatrice ventricolare alla CMR (esclusi i pazienti in classe NYHA IV).
• Randomizzazione (1:1): 180 pazienti assegnati a ICD monocamerale e 173 a registratore di eventi impiantabile (ILR).
• Caratteristiche di base: Età mediana di 65 anni, 82% maschi, 72% a eziologia ischemica. L’uso di SGLT2i era contenuto (<9%) poiché il reclutamento ha preceduto la loro diffusa introduzione nello scompenso.

L’endpoint primario era un composito di morte cardiaca improvvisa (SCD) o aritmia ventricolare emodinamicamente sostenuta (HSVA).

Gli endpoints secondari includevano la SCD e l’HSVA valutate come componenti individuali, la mortalità per tutte le cause, la mortalità cardiovascolare, la qualità della vita valutata tramite il Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire e i ricoveri ospedalieri correlati allo scompenso cardiaco.

I Risultati: Un’analisi nel dettaglio

Durante un follow-up mediano di 6,3 anni, il rischio dell’endpoint primario composito è risultato simile tra i due gruppi:

• ICD: 7,8% (14 pazienti)
• ILR: 9,2% (16 pazienti) (HR aggiustato 0,77; IC 95%: 0,37-1,59).

Analizzando tuttavia le singole componenti dell’endpoint primario emerge un quadro molto interessante:

• Morte cardiaca improvvisa (SCD): Ridotta in modo significativo nel gruppo ICD (1,7% vs 5,8%; HR 0,26 [IC 95%: 0,07-0,95]), pari a una riduzione del rischio del 74%.
• Aritmie emodinamicamente sostenute (HSVA): Maggiori nel gruppo ICD (6,7% vs 3,5%; HR 1,77 [IC 95%: 0,65-4,81]).
• Mortalità globale: Nessuna differenza statisticamente significativa nella mortalità globale (11,1% ICD vs 11,0% ILR) o nei ricoveri per scompenso.
• Mortalità cardiovascolare: Riduzione non statisticamente significativa nel gruppo ICD (4,4% vs 7,5%)

Il dato nei più giovani: Nel sottogruppo prespecificato di pazienti con età < 70 anni, l’ICD ha mostrato una riduzione significativa dell’endpoint composito primario, confermando quanto già evidenziato dallo studio DANISH (2).

Perché il bicchiere è “mezzo pieno”?

Sebbene lo studio non abbia raggiunto la significatività sull’endpoint primario combinato nella popolazione generale del trial, i risultati vanno letti in chiave positiva:

Riduzione della SCD: L’impianto di un ICD, sebbene non abbia ridotto significativamente l’end point combinato di SCD o HSVA (salvo nei soggetti < 70 anni), ha comunque fornito una riduzione del 74% del rischio della SCD. Inoltre, anche la mortalità cardiovascolare è risultata numericamente inferiore nei pazienti assegnati all’ICD, sebbene anche questa non abbia raggiunto la significatività statistica.

Il mancato raggiungimento di un risultato pienamente positivo è verosimilmente da attribuire a varie ragioni:

1) Il paradosso delle HSVA: è verosimile, anche alla luce del tipo di programmazione dei device che è stata utilizzata, che la terapia con ICD abbia ridotto la SCD interrompendo aritmie ventricolari fatali, trasformando però almeno una parte di questi eventi in sincope e quindi inducendo un aumento delle HSVA.

 2) Potenza statistica e tassi di evento: con un tasso di mortalità per tutte le cause dell’11%, un follow-up mediano di 6,3 anni (circa 1,8% all’anno) e un tasso di eventi che è stato inferiore a quello stimato sulla base degli studi precedenti, dimostrare un beneficio sulla mortalità totale derivante dalla terapia con ICD avrebbe richiesto una popolazione molto più ampia.

 3) Crossover e compliance: L’11% dei pazienti assegnati all’ICD ha rifiutato l’impianto e il 6% del gruppo ILR ha comunque ricevuto un ICD.

Sono ovviamente necessari ulteriori studi che, sviluppando gli spunti del CMR GUIDE, possano fornire ulteriori e più definitivi riscontri e permettere di fare definitivamente chiarezza sull’argomento.

Bibliografia:

1. Selvanayagam JB, Cleland JGF, Hillis GS et al. for the Cardiovascular Magnetic Resonance–Guided Management of Mild to Moderate Left Ventricular Systolic Dysfunction Trial Investigators. Cardiovascular Magnetic Resonance to Guide Defibrillator Implantation for LVEF of 36%to 50%. The CMR GUIDE Randomized Clinical Trial. JAMA. doi: 10.1001/jama.2026.17078
2. Køber L, Thune JJ, Nielsen JC, et al for the DANISH Investigators. Defibrillator implantation in patients with nonischemic systolic heart failure. N Engl J Med. 2016;375(13):1221-1230.