Cosa cambia nel trattamento dell’endocardite: Less is more? Dall’ESC i risultati del POET II

Nei pazienti con endocardite infettiva del cuore sinistro, l’impiego di una strategia antibiotica personalizzata in base alla risposta clinica ha determinato una minor durata della terapia antibiotica rispetto alla strategia standard e ha raggiunto il criterio di non inferiorità per quanto riguarda la sicurezza, ma è stata associata ad un’incidenza più elevata di recidiva di batteriemia ed endocardite infettiva: sono questi i risultai principali del POET II trial, presentati durante l’ultimo congresso della Società Europea di Cardiologia di Monaco e contestualmente pubblicati sul New England Journal of Medicine [1].

Nei pazienti con endocardite infettiva che interessa la parte sinistra del cuore, l’attuale raccomandazione di prolungare la terapia antibiotica fino a 6 settimane si basa prevalentemente sull’opinione e sul consenso degli esperti [2]. Per diverse malattie infettive, cicli di terapia antibiotica più brevi si sono dimostrati efficaci offrendo diversi vantaggi rispetto ai regimi più lunghi, tra cui una riduzione degli effetti collaterali, un minor numero di infezioni correlate all’assistenza sanitaria, un rischio inferiore di resistenza antimicrobica, costi ridotti e un miglioramento nel recupero del paziente [3].

Lo studio POET aveva in precedenza dimostrato come una combinazione di criteri clinici, biochimici e di imaging (i cosiddetti “criteri POET”, indicatori di stabilizzazione clinica) potessero aiutare nel determinare il momento opportuno per il passaggio dalla terapia antibiotica endovenosa a quella orale (oral step-down) in pazienti con endocardite del cuore sinistro, con conseguente riduzione di della durata della terapia antibiotica endovenosa di 16 giorni e con una migliore sopravvivenza a 5 anni di follow-up [4]. Lo studio POET II ha affrontato un tema ancora più challenging: se la gestione della terapia antibiotica personalizzata in base alla risposta clinica possa ridurre la durata complessiva del trattamento senza però comprometterne la sicurezza.

Lo studio, randomizzato e in aperto, ha coinvolti pazienti con endocardite infettiva causata da Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o altre specie di streptococco, in condizioni stabili, randomizzati ad una strategia di terapia antibiotica di durata personalizzata sulla base della risposta clinica oppure una terapia di durata standard. Prima della randomizzazione, tutti i pazienti avevano ricevuto almeno 2-4 settimane di terapia pre-specificata e soddisfacevano i criteri POET di stabilizzazione clinica. Dopo la randomizzazione, i pazienti del gruppo terapia personalizzata hanno interrotto gli antibiotici, mentre quelli del gruppo terapia standard hanno proseguito il trattamento standard (durata totale, da 4 a 6 settimane). L’endpoint primario di efficacia sono stati i giorni vissuti senza trattamento antibiotico per endocardite infettiva o batteriemia entro 6 mesi dalla randomizzazione (testato per superiorità). L’endpoint primario di sicurezza è stato un composito di morte per qualsiasi causa, chirurgia cardiaca non programmata o eventi embolici sintomatici entro 6 mesi dalla randomizzazione (testato per non inferiorità). La recidiva di batteriemia o endocardite infettiva è stato un endpoint secondario chiave [5].

508 pazienti sono stati randomizzati, di cui 255 assegnati al ciclo di terapia antibiotica ridotto secondo la strategia personalizzata e 253 assegnati al ciclo di terapia antibiotica standard. L’età media è stata di 70 anni, con il 75,4% di uomini. La valvola aortica è stata interessata nel 63,2% dei casi e 134 pazienti (26,4%) hanno presentato un’endocardite infettiva su protesi valvolare. Il tipo più comune di patogeno è stato rappresentato dalle specie di Streptococcus (in 291 pazienti [57,3%]), seguite da S. aureus (in 123 pazienti [24,2%]) ed E. faecalis (in 94 pazienti [18,5%]). Nel complesso, le caratteristiche dei pazienti al basale sono apparse bilanciate tra i due gruppi, con un tempo mediano dall’inizio del trattamento antibiotico alla randomizzazione di 24 giorni nel gruppo sottoposto terapia personalizzata e di 23 nel gruppo terapia standard.

In merito all’endpoint primario di efficacia il tempo mediano vissuto senza trattamento antibiotico dalla randomizzazione alla fine del follow-up (sei mesi) è stato rispettivamente di 183 giorni nel gruppo terapia personalizzata e di 169 giorni nel gruppo terapia standard (P<0,001 per la superiorità), e la durata totale della terapia antibiotica è stata rispettivamente di 26 giorni e di 41 giorni. In merito alla sicurezza, un evento relativo all’endpoint primario si è verificato in 21 pazienti (8,2%) del gruppo terapia personalizzata e in 27 pazienti (10,7%) del gruppo terapia standard (P<0,001 per la non inferiorità); si è però verificata una recidiva di batteriemia o endocardite in 13 pazienti (5,1%) del primo braccio e in 4 pazienti (1,6%) del secondo, differenza che è risultata statisticamente significativa (P = 0,04). È stata inoltre rilevata una differenza tra i patogeni, in quanto i pazienti con infezioni da Enterococco Feacalis hanno mostrato una maggiore incidenza di eventi compresi nell’endpoint primario di sicurezza in caso di terapia di durata ridotta. [1].

La domanda che si sono posti gli sperimentatori dello POET II è molto attuale: in un paziente con endocardite infettiva che ha già mostrato una buona risposta alla terapia, è davvero necessario completare sempre il ciclo di 4–6 settimane di antibiotici? I risultati dello studio suggeriscono che “meno può essere sufficiente” in una quota di pazienti con endocardite infettiva sinistra, permettendo di risparmiare circa due settimane di trattamento senza incrementare la mortalità o le complicanze maggiori. Questo ovviamente può comportare una serie di benefici, in termini di riduzione dei costi e dei tempi di degenza, riduzione del rischio di comparsa di effetti collaterali, resistenze antibiotiche e sovrainfezioni correlate alla durata della terapia antibiotica ed un recupero più veloce del paziente. Sarà inoltre interessante notare, se il prolungamento del follow-up, possa dimostrare se tale strategia risulti vincente anche lungo termine.

Lo studio però non si applica alla totalità dei pazienti con endocardite, ma solo ad una coorte altamente selezionata che ha superato la fase acuta, cha ha già completato 2-4 settimane di terapia antibiotica standard e che soddisfa stringenti criteri di stabilità. I criteri di stabilizzazione sono abbastanza rigorosi, tra i criteri POET vanno infatti annoverati il miglioramento clinico e laboratoristico, l’assenza di febbre, l’andamento favorevole degli indici infiammatori e l’assenza di progressione ecocardiografica della malattia.

Inoltre bisogna valutare anche le differenze legate alla microbiologia, in quanto per gli streptococchi e lo Staphylococcus aureus, la strategia di durata ridotta è apaprsa sostenibile e sicura; invece per l’Enterococcus faecalis, i dati mostrano un trend sfavorevole con una frequenza di eventi avversi e recidive più alta nel braccio a terapia breve. L’arruolamento per questo sottogruppo, infatti, è stato interrotto precocemente, per cui la strategia ridotta non può essere raccomandata con sicurezza nei casi di endocardite enterococcica. Infine, l’aumento del rischio di recidiva impone prudenza: la personalizzazione del trattamento richiede uno stretto monitoraggio clinico e microbiologico post-dimissione ed andrebbe applicata con estrema cautela (o evitata) nelle infezioni da patogeni più ostici.

In conclusione, la gestione dell’endocardite dipende dalla microbiologia, dalla sede, dalla presenza di protesi/intervento e soprattutto dalla risposta individuale del paziente; pertanto la durata della terapia antibiotica non dovrebbe essere determinata a priori, ma dovrebbe essere individualizzata sulla base di tutte queste variabili.

Bibliografia di riferimento

1. Bundgaard H, Pries-Heje M, Hjulmand J, Hasselbalch R, Jørgensen PG, Fanø S, Køber N, Tuxen C, Kader N, Seven E, Rasmussen LE, Wienberg M, Bruun NE, Tofterup M, Rasmussen M, Baden LR, Woolley A, Lange T, Helweg-Larsen J, Povlsen JA, Fosbøl E, Moser C, Iversen K; POET II Investigators. Response-Tailored or Standard-Duration Antibiotic Treatment for Infective Endocarditis. N Engl J Med. 2026 Aug 28. doi: 10.1056/NEJMoa2607887
2. Delgado V, Ajmone Marsan N, de Waha S, et al. 2023 ESC guidelines for the management of endocarditis. Eur Heart J 2023; 44: 3948-4042
3. Hanretty AM, Gallagher JC. Shortened courses of antibiotics for bacterial infections: a systematic review of randomized controlled trials. Pharmacotherapy 2018; 38: 674-87
4. Iversen K, Ihlemann N, Gill SU, et al. Partial oral versus intravenous antibiotic treatment of endocarditis. N Engl J Med 2019; 380: 415-24
5. Østergaard L, Pries-Heje MM, Hasselbalch RB, Rasmussen M, Åkesson P, Horvath R, Povlsen J, Gill S, Bruun NE, Müllertz K, Tuxen CD, Ihlemann N, Helweg-Larsen J, Moser C, Fosbøl EL, Bundgaard H, Iversen K. Accelerated treatment of endocarditis-The POET II trial: Rationale and design of a randomized controlled trial. Am Heart J. 2020 Sep;227:40-46. doi: 10.1016/j.ahj.2020.05.012.