Riduzione della trigliceridemia tramite l’inibizione di ANGPTL4 da parte dell’anticorpo MAR001. Dall’AHA i risultati del trial TYDAL-TIMI 78

L’inibizione di Angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4) da parte dell’anticorpo monoclonale MAR001 riduce in modo significativo la trigliceridemia dopo 12 settimane di trattamento, sono questi i risultati più importanti del trial TYDAL-TIMI 78 recentemente presentati da Michelle L. O’Donoghue, Cardiologa del Brigham and Women’s Hospital e del TIMI Study Group, durante la sessione dedicata ai Late Breaking Trials dell’American Heart Association e contestualmente pubblicati sul New England Journal of Medicine [1].

L’ANGPTL4 è una proteina che agisce inibendo la lipoproteina lipasi che è l’enzima principale responsabile dell’idrolisi dei trigliceridi nelle lipoproteine circolanti ricche di trigliceridi [2]. I portatori di mutazioni genetiche con perdita di funzione di ANGPTL4 presentano livelli di trigliceridi più bassi rispetto ai non portatori, oltre a rischi ridotti di diabete mellito e malattia coronarica e studi preclinici hanno dimostrato che l’inibizione di ANGPTL4 riduce i livelli di trigliceridi nei topi e nei primati non umani [3-4]. MAR001 è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro ANGPTL4. I primi studi clinici su MAR001 hanno mostrato riduzioni dei livelli di trigliceridi, fornendo una prova iniziale di efficacia del meccanismo d’azione nell’uomo [5]. Il trial TYDAL-TMI 78 è uno studio di dose-ranging di MAR001 in adulti con livelli elevati di trigliceridi.

Si tratta di uno studio di fase 2 in due parti, in doppio cieco, randomizzato con placebo. Nella parte A, oggetto di questo lavoro, sono stati arruolati adulti con livelli di trigliceridi non a digiuno di almeno 175 mg/dL e di colesterolo remnant di almeno 35 mg/dL allo screening iniziale, seguiti da un livello di trigliceridi a digiuno di almeno 150 mg/dL e di colesterolo remnant di almeno 30 mg/dL allo screening di conferma. I principali criteri di esclusione sono stati: trigliceridi ≥ 880 mg/dL; diabete di tipo 2 scarsamente controllato (emoglobina glicata ≥ 9,0%), grave compromissione epatica o renale, recente sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazione coronarica, uso di altra terapia sperimentale. I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1:1 a ricevere MAR001 a una dose di 300, 450 o 900 mg oppure placebo per via sottocutanea ogni 4 settimane per 24 settimane. L’endpoint primario è stata la variazione percentuale rispetto al valore basale dei trigliceridi a digiuno alla 12ª settimana, riportata come differenza tra ciascun gruppo di dosaggio di MAR001 e il gruppo placebo. Gli endpoint secondari chiave hanno incluso:

• il livello di trigliceridi a digiuno inferiore a 150 mg/dL alla 12ª settimana tra i partecipanti con un valore basale di almeno 150 mg/dL,
• la variazione percentuale dal basale alla 12ª settimana del colesterolo remnant,
• la variazione percentuale dal basale alla 16ª settimana dei trigliceridi non a digiuno
• la variazione percentuale dal basale alla 12ª settimana tra i partecipanti con un livello di trigliceridi al basale di almeno 300 mg/dL.

Un totale di 236 partecipanti è stato arruolato nello studio, di cui 177 assegnati a ricevere MAR001 e 59 a ricevere placebo; un totale di 235 partecipanti ha ricevuto almeno una dose di MAR001 o placebo ed è stato incluso nelle analisi primarie di efficacia. L’età media dei partecipanti è stata di 60,4 anni, con il 39% di donne. Il livello mediano di trigliceridi al basale è stato di 249,5 mg/dL. Alla 12ª settimana, nell’ analisi intention-to-treat, le variazioni percentuali medie nel livello di trigliceridi a digiuno sono state pari a −39,1%, −40,5% e −45,3% rispettivamente per le dosi da 300 mg, 450 mg e 900 mg (P<0,001 per tutti i confronti). Tra i partecipanti con un livello di trigliceridi di almeno 150 mg/dL al basale, è stato osservato un livello di trigliceridi inferiore a 150 mg/dL nel 31%, 35% e 52% dei partecipanti trattati con il MAR001 alla dose di 300 mg, 450 mg e 900 mg, rispettivamente. In confronto, un livello di trigliceridi inferiore a 150 mg/dL è stato osservato solo nel 3% dei partecipanti che ricevevano il placebo (P<0,001 per tutti i confronti).

L’anticorpo monoclonale si è dimostrato efficace anche in relazione a tutti gli endpoint secondari, infatti le variazioni percentuali medie rispetto al valore basale del colesterolo remnant a digiuno alla 12ª settimana sono state pari a −37,1%, −39,1% e −40,8% rispettivamente per le dosi di MAR001 da 300 mg, 450 mg e 900 mg (P<0,001 per tutti i confronti). Alla 16ª settimana, le variazioni percentuali rispetto al valore basale, del livello di trigliceridi non a digiuno sono state pari a −33,4%, −44,5% −48,6% rispettivamente per MAR001 alla dose di 300 mg, 450 mg e 900 mg (P<0,001 per tutti i confronti). Tra i 73 partecipanti con un livello di trigliceridi al basale di almeno 300 mg/dL le variazioni percentuali del livello di trigliceridi a digiuno alla 12ª settimana, sono state pari a −52,8% con MAR001 a 300 mg, −53,7% con MAR001 a 450 mg e −57,2% con MAR001 a 900 mg (P<0,001 per tutti i confronti). In generale, gli effetti di MAR001 sulla riduzione dei livelli di trigliceridi a digiuno sono apparsi maggiori nei partecipanti con livelli basali più elevati rispetto a quelli con livelli basali più bassi.

Si sono verificati eventi avversi in 123 su 177 partecipanti (69%) nel gruppo MAR001 e in 45 su 58 partecipanti (78%) nel gruppo placebo, con rispettivamente 5 e 4 eventi avversi considerati gravi. Si sono verificate reazioni nel sito di iniezione in 25 dei 177 partecipanti (14,1%) trattati con MAR001 e in 11 dei 58 partecipanti (19%) trattati con placebo. Non si è verificato alcun decesso durante il periodo di follow-up [1].

Alla luce dei risultati di questo trial, l’anticorpo monoclonale MAR001 si presenta come una nuova possibilità terapeutica per il trattamento dell’ipertrigliceridemia, tuttavia molte domande rimangono ancora senza risposta, innanzitutto trattandosi di uno studio di fase 2 con 236 partecipanti e un follow-up a 24 settimane, lo studio non aveva la potenza statistica per valutarne l’efficacia clinica, in modo particolare l’impatto sulla riduzione degli eventi cardiovascolari e degli episodi di pancreatite acuta. Inoltre, sebbene l’efficacia sul decremento dei trigliceridi sia notevole, molecole differenti basate su interfering RNA (come gli inibitori di APOC3 o ANGPTL3) hanno mostrato riduzioni percentuali leggermente superiori (intorno al 60%) in popolazioni simili. Infine rimane l’annoso quesito se l’ipertrigliceridemia debba essere considerata un marcatore di rischio piuttosto che un reale fattore causale della malattia cardiovascolare, dal momento che tra i farmaci che determinano la riduzione dei livelli di trigliceridi è noto come ad oggi solo l’icosapentetile a dosaggio elevato sia stato in grado di migliorare l’outcome cardiovascolare, ma con un meccanismo che è apparso indipendente dalla riduzione della trigliceridemia [6].

Bibliografia di riferimento:

1. O’Donoghue ML, Juliano RA, Yi BA, Chung B, Hughes M, Gaudet D, White H, Watts GF, Kuder J, Im K, Ye Y, Weiss EJ, Lehrer-Graiwer J, Sabatine MS; TYDAL-TIMI 78 Investigators. ANGPTL4 Inhibition in Adults with Elevated Triglyceride Levels. N Engl J Med. 2026 Nov 9. doi: 10.1056/NEJMoa2612463
2. Kersten S. Role and mechanism of the action of angiopoietin-like protein ANGPTL4 in plasma lipid metabolism. J Lipid Res 2021; 62: 100150
3. Dewey FE, Gusarova V, O’Dushlaine C, et al. Inactivating variants in ANGPTL4 and risk of coronary artery disease. N Engl J Med 2016; 374: 1123-33
4. Gusarova V, O’Dushlaine C, Teslovich TM, et al. Genetic inactivation of ANGPTL4 improves glucose homeostasis and is associated with reduced risk of diabetes. Nat Commun 2018; 9: 2252
5. Cummings BB, Joing MP, Bouchard PR, et al. Safety and efficacy of a novel ANGPTL4 inhibitory antibody for lipid lowering: results from phase 1 and phase 1b/2a clinical studies. Lancet 2025; 405:1923-34
6. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT Jr, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballantyne CM; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380:11-22.