Controllo pressorio intensivo nella prevenzione secondaria dell’ictus ischemico: Lo studio OPTIMAL-STROKE presentato all’AHA 2026

L’ipertensione arteriosa rappresenta il più rilevante fattore di rischio modificabile per le patologie cerebrovascolari. Sebbene la riduzione dei valori pressori riduca l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori nella popolazione ad alto rischio vascolare generale, le evidenze relative ai target ottimali di pressione arteriosa sistolica (PAS) specificamente nei pazienti con pregressa patologia cerebrovascolare sono storicamente nate da trial con rilevante eterogeneità metodologica. I precedenti studi clinici condotti nella prevenzione secondaria dell’ictus hanno adottato regimi antiipertensivi disomogenei, target pressori differenti e ampiezze variabili della divaricazione pressoria ottenuta tra i bracci, lasciando aperto l’annoso dibattito sull’opportunità di spingere il controllo sistolico al di sotto della soglia dei 120 mmHg. (1)

In questo scenario di incertezza, lo studio brasiliano multicentrico, randomizzato OPTIMAL-STROKE (Optimal Blood Pressure for Prevention of Major Vascular Events after Stroke) recentemente presentato a Chicago al congresso dell’American Heart Association, si pone l’obiettivo di definire con rigore l’impatto clinico di un target intensivo (PAS <120 mmHg) rispetto a un target standard (PAS <140 mmHg) in soggetti con pregresso ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA). (2) 4.368 partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al braccio di trattamento intensivo (2.172 pazienti) o al braccio standard (2.196 pazienti). Il protocollo ha previsto algoritmi di titolazione farmacologica guidata, con visite aggiuntive e possibilità di monitoraggio domiciliare della pressione arteriosa per garantire l’aderenza al target e superare la frequente inerzia terapeutica riscontrata nella pratica clinica.

I criteri di eligibilità previsti dal protocollo hanno selezionato una popolazione di pazienti vascolari clinicamente stabilizzati, escludendo i soggetti con grave disabilità residua o con disfunzione renale avanzata:

• Criteri di Inclusione:
  • Età pari o superiore a 18 anni.
  • Storia documentata di ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA).
  • Condizioni cliniche stabilizzate da almeno 48 ore prima dell’arruolamento.
  • Pressione arteriosa sistolica compresa tra 130 e 180 mmHg al momento dello screening.
• Criteri di Esclusione:
  • Punteggio della scala Rankin modificata ≥4 (esclusione dei soggetti con disabilità grave o allettati).
  • Diagnosi nota di ipertensione arteriosa secondaria.
  • Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) inferiore a 20 ml/min/1.73 m² di superficie corporea.

L’analisi delle caratteristiche demografiche e cliniche al baseline documenta l’eccellente bilanciamento tra i bracci di trattamento e conferma che la coorte arruolata rappresenta in modo fedele la popolazione affetta da vasculopatia cerebrale stabilizzata, caratterizzata da una spiccata componente di comorbilità metabolica e da un’età media lievemente inferiore rispetto ad altre coorti tradizionali di ictus (64 anni in media). La riduzione del rischio di recidiva cerebrovascolare e la prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) costituiscono l’obiettivo clinico prioritario nella gestione a lungo termine del paziente post-ictus. Il razionale farmacologico del controllo intensivo risiede nell’ipotesi che una marcata e prolungata decompressione emodinamica del letto vascolare sistemico e cerebrale sia in grado di arrestare il progredire dell’arteriolosclerosi e dei processi aterotrombotici. L’analisi della traiettoria pressoria rilevata durante un follow-up mediano di 3.9 anni attesta una separazione netta e ben mantenuta dei valori di PAS tra i due bracci. Escludendo la fase iniziale di titolazione dei primi 3 mesi, la PAS media è risultata pari a 122.0 ± 11.5 mmHg nel gruppo intensivo e a 135.2 ± 9.7 mmHg nel gruppo standard, determinando una differenza media intergruppo di 13.1 mmHg (IC 95%, 12.5–13.8). Nel braccio intensivo, la quota di pazienti con PAS <120 mmHg è passata dal 55.0% a 12 mesi al 68.9% a 36 mesi. Il braccio intensivo ha richiesto un numero medio di classi antiipertensive superiore rispetto al gruppo standard (3.0 ± 1.1 vs 2.2 ± 1.1 classi a fine studio). Elemento chiave per il superamento dell’inerzia terapeutica e l’ottimizzazione dell’aderenza è stata la disponibilità strategica di associazioni precoci a dose fissa, unitamente a un progressivo incremento dell’uso di calcio-antagonisti diidropiridinici, passati dal baseline al 50.3% dei pazienti nel braccio intensivo contro il 34.6% nel braccio standard all’ultima visita.

L’endpoint primario dello studio (un composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile o insufficienza cardiaca) si è verificato in 236 pazienti (10.9%; 3.25 eventi per 100 anni-persona) nel braccio intensivo rispetto a 297 pazienti (13.5%; 4.11 eventi per 100 anni-persona) nel braccio standard. Il trattamento intensivo ha determinato una riduzione relativa del rischio del 21%, risultata statisticamente significativa (Hazard Ratio 0.79; IC 95%, 0.67–0.94; p=0.007). Il beneficio protettivo sull’endpoint primario è stato trainato in modo preminente dalla prevenzione delle recidive cerebrovascolari (HR 0.73), con un effetto particolarmente spiccato sull’ictus ischemico, ridotto dal 5.9% al 4.1% (HR 0.69; IC 95%, 0.53–0.90). L’endpoint renale composito (definito come riduzione sostenuta ≥50% dell’eGFR o progressione a nefropatia terminale/dialisi) ha registrato però un’incidenza significativamente più elevata nel braccio intensivo rispetto al braccio standard: 3.9% (84 pazienti) vs 2.2% (49 pazienti), corrispondente a un Hazard Ratio di 1.76 (IC 95%, 1.24–2.50). Sotto il profilo fisiopatologico e in piena analogia con quanto documentato nel trial SPRINT, questo declino della filtrazione glomerulare riflette primariamente un adattamento emodinamico intraglomerulare (riduzione della pressione idrostatica capillare causata dalla decompressione arteriolare e dall’uso di inibitori del sistema renina-angiotensina) anziché un danno strutturale-parenchimale progressivo. A conferma di tale interpretazione emodinamica, gli eventi renali clinici estremi sono risultati eccezionalmente rari e privi di differenze rilevanti tra i gruppi: l’avvio della dialisi a lungo termine ha interessato solo 6 pazienti nel braccio intensivo e 3 nel braccio standard (HR 2.02; IC 95%, 0.50–8.06), e l’incidenza di insufficienza renale acuta è risultata estremamente bassa e bilanciata nei due bracci.

Sul piano della tollerabilità globale e degli Eventi Avversi Gravi (ipotensione ortostatica e cadute traumatiche, disturbi elettrolitici), la strategia intensiva ha mostrato un profilo di sicurezza d’insieme rassicurante e sovrapponibile al braccio standard. È stata tuttavia osservata una netta divergenza nella risposta al trattamento in base alla natura della lesione vascolare d’ingresso. Nei pazienti arruolati per ictus ischemico, il target intensivo ha determinato una significativa riduzione dei MACE (HR 0.76; IC 95%, 0.64–0.91). Al contrario, nel sottogruppo arruolato a seguito di un TIA, l’Hazard Ratio ha mostrato un trend opposto (HR 1.34; IC 95%, 0.68–2.64), sebbene caratterizzato da ampia incertezza statistica legata al ridotto numero di eventi (19 vs 15). Inoltre la riduzione del rischio è apparsa particolarmente marcata nei pazienti appartenenti al terzile con PAS iniziale più contenuta (<139 mmHg: HR 0.54; IC 95%, 0.39–0.74), rispetto ai terzili con PAS 139–<150 mmHg (HR 0.91; IC 95%, 0.68–1.22) e ≥150 mmHg (HR 0.95; IC 95%, 0.72–1.26). Maggiori benefici sono stati altresì evidenziati nei soggetti arruolati entro 120 giorni dall’evento indice (HR 0.73; IC 95%, 0.54–0.98), nei soggetti non diabetici rispetto ai non diabetici (HR 0.72; IC 95%, 0.56–0.91) e senza malattia renale cronica antecedente (HR 0.74; IC 95%, 0.60–0.92).

Nonostante alcuni limiti del trial (assenza di doppio cieco nel trattamento, popolazione solo brasiliana, bassa incidenza di ictus emorragico), i risultati dello studio OPTIMAL-STROKE dimostrano che l’abbassamento della PAS al di sotto dei 120 mmHg in pazienti con pregresso ictus ischemico stabilizzato riduce in modo significativo gli eventi cardiovascolari maggiori (HR 0.79) e le recidive ischemiche cerebrali (HR 0.69), suggerendo l’aggiornamento dei target terapeutici tradizionali (storicamente fissati a <130/80 mmHg o <140/90 mmHg).

Per collocare correttamente OPTIMAL-STROKE nella letteratura cardiovascolare corrente, è opportuno contestualizzarne i risultati rispetto ai principali trial storici e recenti:

• Confronto con SPRINT e BPROAD: Lo studio SPRINT ha dimostrato una marcata riduzione della mortalità e dei MACE con il target <120 mmHg, ma ha rigorosamente escluso i pazienti con storia di ictus. Nel trial BPROAD, condotto su pazienti diabetici, la popolazione con pregresso ictus rappresentava una netta minoranza e il tasso di eventi nel braccio standard era di soli 2.09 per 100 anni-persona. OPTIMAL-STROKE colma esattamente questo vuoto conoscitivo, testando la strategia intensiva in una coorte al 100% cerebrovascolare caratterizzata da un rischio vascolare assoluto doppio (4.11 eventi per 100 anni-persona nel braccio standard).
• Confronto con ESPRIT: Nello studio ESPRIT, che ha confrontato i target <120 mmHg vs <140 mmHg in oltre 3.000 soggetti con storia di ictus, il beneficio del braccio intensivo sulla riduzione degli eventi vascolari è risultato coerente con quanto osservato in OPTIMAL-STROKE, confermando la solidità dell’effetto di classe del controllo pressorio stringente.
• Confronto con ENCHANTED2/MT: È fondamentale distinguere i benefici ottenuti da OPTIMAL-STROKE nei pazienti stabilizzati (arruolati ad almeno 48 ore dall’evento, con un tempo mediano di 1.1 anni) rispetto al potenziale danno documentato nello studio ENCHANTED2/MT. Quest’ultimo ha mostrato che l’abbassamento dei valori pressori ultra-precoce ed aggressivo nelle prime 72 ore dall’effetto di una trombectomia meccanica incrementa la disabilità e il danno ischemico per ipoperfusione della penombra. OPTIMAL-STROKE si applica esclusivamente alla prevenzione secondaria a medio-lungo termine nel paziente stabilizzato.
• Confronto con TRIDENT e Prevenzione dell’Ictus Emorragico: Lo studio TRIDENT ha dimostrato che il controllo pressorio intensivo previene primariamente le recidive di emorragia intracerebrale. OPTIMAL-STROKE, in cui l’ictus emorragico non era un criterio di qualificazione, dimostra per la prima volta che l’abbassamento della PAS <120 mmHg esercita una protezione vigorosa anche e soprattutto sulle recidive di ictus ischemico (HR 0.69).

In conclusione, lo studio OPTIMAL-STROKE sembrerebbe ridefinire gli standard internazionali nella prevenzione secondaria dell’ictus ischemico, dimostrando che il perseguimento di un target intensivo di pressione sistolica inferiore a 120 mmHg in pazienti vascolari stabilizzati fornisce una protezione superiore contro i MACE e le recidive ischemiche cerebrali. Tale beneficio si ottiene a fronte di un profilo di sicurezza sistemica eccellente e di un impatto renale prevalentemente emodinamico, che necessita di un semplice e coordinato monitoraggio clinico-laboratoristico.

Bibliografia

1. GBD 2021 Stroke Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Neurol 2024;​23:​973-1003.

2. Silva GS, Machline-Carrion MJ, Santo K et al. Intensive Blood-Pressure Control in Patients with Previous Ischemic Stroke. New Engl J Med 2026 (ahead of print).