Valutazione genetica e stratificazione del rischio aritmico nella Cardiomiopatia Dilatativa.

La cardiomiopatia dilatativa non ischemica (DCM) è un disturbo primitivo del miocardio caratterizzato dalla compromissione della funzione sistolica del ventricolo sinistro o di entrambi i ventricoli. Sebbene la prognosi della DCM sia migliorata nel corso degli ultimi decenni, rimane una delle cause più comuni di aritmie, insufficienza cardiaca (HF) e necessità di terapie cardiache avanzate.¹ Inoltre, non molti progressi sono stati ottenuti nell’identificazione precisa dei pazienti con DCM a rischio di aritmie e morte cardiaca improvvisa (SCD) che rappresenta circa il 30% dei decessi.² Studi recenti come il DANISH hanno evidenziato i limiti dei modelli terapeutici attuali, che si basano principalmente sull’individuazione della severa riduzione della frazione d’eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) per determinare il rischio di SCD e la necessità di un impianto preventivo di un defibrillatore automatico impiantabile (ICD)³. Questi limiti hanno recentemente spinto le principali società scientifiche a riconoscere l’esistenza di specifici genotipi “aritmogeni” ad alto rischio nella DCM, nei quali la fibrillazione atriale (AF), i disturbi di conduzione e/o le aritmie ventricolari rappresentano spesso la prima o la principale manifestazione clinica della malattia. Questi genotipi includono varianti causative in geni che codificano per proteine strutturali, regolatorie o dei canali ionici (LMNA, DSP, FLNC, RBM20, PLN, SCN5A, DES, TMEM43), spesso associate anche alla cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC), spingendo all’uso di un termine ombrello basato sulla diagnosi genetica: cardiomiopatia aritmogena (ACM). I casi di cardiomiopatia aritmogena possono essere caratterizzati da una dilatazione e/o disfunzione del ventricolo sinistro lieve o assente con un esordio precoce di aritmie cardiache e SCD.^4-5

Sull’ultimo numero dell’European Heart Journal, Padalia e coll. hanno pubblicato un’analisi molto interessante, in cui hanno cercato di determinare l’effetto delle varianti nei geni aritmogeni su aritmie ventricolari maggiori (MVA) potenzialmente letali, SCD, AF, HF nei pazienti con DCM.⁶ Nello studio gli effetti delle varianti patogene e probabilmente patogene (P/LP) dei geni associati alla DCM ed alle aritmie ventricolari sono stati analizzati nei pazienti DCM-SHaRe; lo SHaRe (Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry) è un grande registro internazionale che include pazienti con cardiomiopatie primitive. I principali criteri di inclusione hanno compreso: pazienti di età ≥ 18 anni, con diagnosi clinica di DCM o ACM, disponibilità dei risultati dei test genetici e della LVEF basale. L’ACM ha incluso l’intero spettro dei fenotipi aritmogeni a carico del ventricolo sinistro (cardiomiopatia aritmogena del ventricolo sinistro e NDLVC); al contrario sono stati esclusi i pazienti con cardiomiopatia ischemica, metabolica, sindromica, infiammatoria, infiltrativa, ipertensiva, non-compatta isolata/primitiva del ventricolo sinistro ed ipertrofica.

I pazienti sono stati stratificati in base alla presenza di una variante P/LP in un gene ad alto rischio aritmogeno (LMNA, DSP, FLNC, RBM20, PLN, SCN5A, DES, TMEM43), in un gene a basso rischio aritmogeno (TTN, TNNT2, MYH7, altri), o in assenza di varianti geniche identificate (gene-elusive). Gli outcome hanno incluso il rischio, aggiustato per età, sesso e LVEF al basale, di MVA, AF, HF, morte e il loro endpoint composito.

Tra i 2660 adulti genotipizzati affetti da DCM (età media alla diagnosi 47 ± 15 anni, 39,8% donne), 434 (16%) presentavano varianti P/LP in geni ad alto rischio aritmogeno, 451 (17%) in geni a basso rischio aritmogeno e 1775 (67%) non presentavano varianti geniche identificate (gene-elusive). Tra i pazienti con una diagnosi genetica ad alto rischio aritmogeno, 169 (38,9%) presentavano una variante patogenetica nel gene LMNA, 140 (32,3%) in DSP, 76 (17,5%) in FLNC, 16 (3,7%) in RBM20, 16 (3,7%) in SCN5A, 11 (2,5%) in PLN e 6 (1,4%) in DES. Tra i pazienti con una diagnosi genetica a basso rischio aritmogeno, le varianti troncanti di TTN erano predominanti (381, 84,5%), mentre gli altri geni rappresentavano minoranze relativamente equivalenti. Inoltre, i pazienti con una variante genetica ad alto rischio aritmogeno erano più frequentemente di sesso femminile, più giovani al momento della diagnosi e con una LVEF maggiore. Il follow-up medio dello studio è stato di 5,2 anni.

Rispetto ai pazienti gene-elusive, quelli con varianti P/LP ad alto rischio aritmogeno hanno mostrato un rischio aumentato di MVA [HR 3,25], AF [HR 2,42], HF [HR 2,46], e dell’endpoint composito [HR 1,97], un aumento che è rimasto significativo anche dopo aggiustamento per età, sesso e LVEF. Al contrario, i pazienti con una variante genetica a basso rischio aritmogeno hanno mostrato un rischio solo modestamente aumentato per l’endpoint composito globale [HR 1,22] e per la FA [HR 1,31]. I pazienti con varianti P/LP ad alto rischio aritmogeno e LVEF ≥ 50% hanno mantenuto un rischio aumentato di MVA [HR 2,36] e dell’endpoint composito [HR 1,63], mentre non è stato osservato un aumento del rischio per nessuno degli outcome nei pazienti con diagnosi genetica a basso rischio aritmogeno e LVEF ≥ 50% rispetto ai pazienti gene-elusive.

Questo studio pubblicato su European Heart Journal rappresenta un importante passo in avanti nell’ambito della cardiogenetica e della stratificazione del rischio aritmico nelle cardiomiopatie. Storicamente, la decisione di impiantare un ICD in prevenzione primaria nella DCM si è basata quasi esclusivamente sul dato ecocardiografico della riduzione della frazione di Eiezione del Ventricolo Sinistro, al di sotto del   . Quest’analisi studio dimostra in modo robusto che:

• La LVEF da sola è uno strumento incompleto e insufficiente per stimare il rischio aritmico.
• Il genotipo ad alto rischio aritmogeno (LMNA, DSP, FLNC, RBM20, SCN5A, PLN, DES) è un predittore indipendente di aritmie ventricolari maggiori, fibrillazione atriale e scompenso cardiaco, slegato da età, sesso o LVEF basale
• Il reperto clinicamente più impattante è la persistenza del rischio aritmico anche nei pazienti con funzione sistolica lievemente ridotta o del tutto normale ( ) in presenza di una variante genetica ad alto rischio (P/LP); al contrario, nei pazienti con varianti a basso rischio o nei pazienti “gene-elusive”, una  si associa a un profilo di rischio significativamente più favorevole.

I risultati di tale studio supportano l’esecuzione tempestiva del test genetico in tutti i pazienti con diagnosi o sospetto di DCM / NDLVC, poiché il genotipo modula direttamente la prognosi e il follow-up. Attualmente le linee guida HRS/ESC prevedono indicazioni in Classe IIa per l’ICD in presenza di varianti LMNA, PLN o FLNC a fronte di una  con fattori di rischio concomitanti. Questo studio suggerisce che tale soglia del 45% potrebbe essere rigida o restrittiva, lasciando scoperti pazienti a FEVS  che presentano comunque un carico aritmico non trascurabile. In questo sottogruppo di pazienti potrebbero rivelarsi particolarmente utili anche un monitoraggio elettrocardiografico prolungato (Holter prolungati, Loop Recorder) e la risonanza magnetica per una più corretta stratificazione del rischio aritmico.

I risultati di questo studio, pur con i limiti dell’analisi retrospettiva, consolidano la transizione della cardiologia moderna verso una medicina di precisione e supportano con forza la necessità di un’ampia implementazione dei test genetici nella pratica clinica per identificare i genotipi aritmogeni, ottimizzando così la stratificazione del rischio e guidando strategie di gestione personalizzate.

Bibliografia di riferimento:

1. Merlo M, Cannatà A, Pio Loco C, Stolfo D, Barbati G, Artico J, et al. Contemporary survival trends and aetiological characterization in non- ischaemic dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2020;22:1111–21.
2. Schultheiss HP, Fairweather D, Caforio ALP, Escher F, Hershberger RE, Lipshultz SE, et al. Dilated cardiomyopathy. Nat Rev Dis Primers 2019;5:32
3. Kober L, Thune JJ, Nielsen JC, Haarbo J, Videbaek L, Korup E, et al. Defibrillator implantation in patients with nonischemic systolic heart failure. N Engl J Med 2016;375:1221–30.
4. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, et al. 2023 ESC guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J 2023;44:3503–626.
5. Spezzacatene A, Sinagra G, Merlo M, Barbati G, Graw SL, Brun F, et al. Arrhythmogenic phenotype in dilated cardiomyopathy: natural history and predictors of life-threatening arrhythmias. J Am Heart Assoc 2015;4: e002149.
6. Padalia K, Fornaro A, Claggett B, Jason M, Moritz S, Medo K, et al. Genotype and arrhythmic risk in dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2026 Oct 13:ehag648. doi: 10.1093/eurheartj/ehag648