L’inibizione dell’interleuchina 6 da parte di ziltivekimab non migliora l’outcome cardiovascolare. Dall’AHA i risultati dello studio ZEUS

Nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, malattia renale cronica ed infiammazione, una strategia volta a ridurre i livelli di interleuchina-6 con ziltivekimab non ha comportato un rischio inferiore di eventi cardiovascolari rispetto al placebo: sono questi i risultati principali dello studio ZEUS (Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Study) presentati da Paul Ridker durante la prima giornata di lavori dell’American Heart e contestualmente pubblicati sul New England Journal of Medicine [1].

Nella prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria, livelli elevati di biomarker infiammatori, tra cui la proteina C-reattiva (PCR) e l’interleuchina-6, sono stati associati a un aumento del rischio di eventi [2-3]. Ziltivekimab, un anticorpo monoclonale diretto contro l’interleuchina-6, in uno studio di fase 2 condotto in pazienti con malattia renale cronica è stato associato ad una riduzione dei livelli di PCR e di altri biomarker infiammatori [4]. Nello studio ZEUS è stata testata l’ipotesi che l’inibizione dell’interleuchina-6 da parte di ziltivekimab potesse determinare una riduzione dell’incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti considerati ad alto rischio.

Si tratta di uno studio multicentrico, doppio cieco, randomizzato con placebo, che ha coinvolto adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata (definita come pregresso infarto del miocardio, pregresso ictus, arteriopatia periferica sintomatica o evidenza di aterosclerosi ostruttiva nelle arterie coronariche, cerebrali o periferiche), malattia renale cronica (definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] compresa tra ≥15 e <60 ml/min/1,73 m² oppure una eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² ma con rapporto albuminuria/creatininuria ≥200) ed infiammazione sistemica (definita da una PCR ad alta sensibilità ≥2 mg/L). I criteri di esclusione hanno incluso: infezione attiva o elevato rischio di infezione, anamnesi di recenti eventi vascolari maggiori, rivascolarizzazione programmata, uso concomitante di agenti antimicrobici sistemici o terapie immunomodulanti, somministrazione recente o prevista di vaccini vivi, tubercolosi latente non trattata, infezione attiva da virus dell’epatite B e C, infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) non controllata, rischio di cellulite recidivante o anamnesi di diverticolite, malattia infiammatoria cronica intestinale o perforazione gastrointestinale [5].

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ziltivekimab per via sottocutanea (15 mg una volta al mese) o placebo. L’endpoint primario di efficacia è stato un evento cardiovascolare maggiore compreso nel MACE a 3 punti (morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus non fatale). Gli endpoint secondari hanno incluso: MACE a 4 punti (MACE a 3 punti o un ricovero ospedaliero per angina instabile con rivascolarizzazione coronarica urgente); un endpoint composito di insufficienza cardiaca (ricovero ospedaliero, visita urgente o morte, valutati come numero totale di eventi; un evento dell’endpoint renale composito (definito come riduzione sostenuta [≥28 giorni] dell’eGFR ≥40% rispetto al valore basale, morte per insufficienza renale o cause cardiovascolari, insufficienza renale terminale [definita come eGFR persistentemente <15ml/min/1,73m² o avvio di una terapia sostitutiva renale]); e la morte per qualsiasi causa.

Un totale di 6.376 pazienti è stato incluso nella popolazione dell’analisi principale: 3.184 sono stati randomizzati a ziltivekimab e 3.192 a placebo. L’età media è stata di 69,4 anni, con il 27,5% di donne. Oltre alla malattia cardiovascolare aterosclerotica prevalente ed alla malattia renale cronica, il 92,2% dei pazienti ha presentato ipertensione, il 65,8% diabete e il 42,2% insufficienza cardiaca. Il livello mediano di PCR ad alta sensibilità è stato di 4,5 mg/L, di interleuchina-6 4,9 pg/ml, di colesterolo LDL 71 mg/, di eGFR di 44,5 ml/min/ 1,73 m². La percentuale di pazienti trattati con terapie basate sulle linee guida è apparsa ben bilanciata tra i due gruppi. In modo particolare, al momento dell’arruolamento, il 92,6% dei pazienti era in trattamento con agenti ipolipemizzanti, il 76,4% con un inibitore del RAS, il 37,1% con una gliflozina e l’11,4% con un GLP1RA. Al completamento dello studio, la percentuale di pazienti trattati con un inibitore SGLT2 e con un GLP1RA è salita rispettivamente al 52% ed al 18%.

In merito ai risultati dei biomarker infiammatori, a 24 mesi, la differenza nella variazione percentuale mediana tra i pazienti trattati con ziltivekimab rispetto a quelli trattati con placebo è stata di −76 punti percentuali per l’interleuchina-6 libera e di −64 punti percentuali per la PCR ad alta sensibilità. Riguardo, invece, l’efficacia clinica, durante un follow-up mediano di 33 mesi, un evento dell’endpoint primario si è verificato in 561 pazienti (17,6%) del gruppo ziltivekimab e in 565 pazienti (17,7%) del gruppo placebo (HR 0,99; P = 0,84). La morte per cause cardiovascolari si è verificata in 353 pazienti del braccio ziltivekimab e in 356 del braccio placebo (HR 0,99). Il numero totale di MACE a 3 punti, inclusi i primi e quelli successivi, sono stati complessivamente 645 nel gruppo ziltivekimab e 684 nel gruppo placebo; mentre un MACE a 4 punti si è verificato rispettivamente in 586 ed in 592 pazienti (HR 0.99). Il numero totale di eventi per l’endpoint composito di insufficienza cardiaca è stato di 794 nel gruppo ziltivekimab e di 842 nel gruppo placebo; un evento dell’endpoint renale composito si è verificato in 643 pazienti del gruppo ziltivekimab e in 617 pazienti del gruppo placebo (HR 1,05); infine la morte per qualsiasi causa si è verificata rispettivamente in 538 e 542 soggetti (HR 0,99). In merito agli effetti collaterali si sono verificati eventi avversi gravi nel 54,6% dei pazienti del gruppo ziltivekimab e nel 54,8% dei pazienti del gruppo placebo; infezioni gravi si sono verificate rispettivamente nel 20,4% e nel 17,9% dei casi [1].

Per spiegare i risultati deludenti dello ZEUS gli autori hanno chiamato in causa il CANTOS, uno studio in cui l’inibizione dell’infiammazione tramite il canakinumab (anticorpo monoclonale anti-interleuchina 1β) aveva determinato un miglioramento significativo dell’outcome cardiovascolare anche se con un aumento delle infezioni [6]. La prima osservazione riguarda sicuramente la differenza tra le due popolazioni, quella del trial ZEUS si presenta più anziana ed a maggior rischio rispetto a quella del CANTOS, basti pensare che nei gruppi placebo di questi studi, l’incidenza per il MACE a 3 punti è stato di 4,5 per 100 anni-persona nel CANTOS e di 6,8 per 100 anni-persona nello ZEUS, mentre la morte per qualsiasi causa è stata rispettivamente di 3,0 e 6,2.

La popolazione arruolata nello ZEUS ha infatti presentato un carico di comorbilità estremamente importante (insufficienza renale cronica avanzata, diabete nel 65,8% dei casi, scompenso cardiaco nel 42,2% e un’età media di circa 70 anni), è plausibile, pertanto, che in una fase così avanzata della malattia il danno vascolare strutturale sia ormai irreversibile o guidato da driver non più modificabili dalla sola inibizione dell’IL-6 circolante.

Una seconda osservazione doverosa è che l’inibizione dell’interleuchina-1β, ma non l’inibizione dell’interleuchina-6, riduca il rischio di eventi cardiovascolari. Questa teoria suggerirebbe che, anziché agire a valle dell’interleuchina-1 per colpire l’interleuchina-6, una possibilità consisterebbe nello spostarsi a monte dell’interleuchina-1 per colpire direttamente l’inflammasoma NLRP3. Questo approccio avrebbe il vantaggio di impiegare una piccola molecola, che oltre a ridurre i livelli di interleuchina-1, potrebbe anche ridurre i livelli di interleuchina-18, una seconda citochina implicata nella progressione della malattia aterosclerotica.

Una terza possibilità è che colpire l’interleuchina-6 fosse un’ipotesi corretta, ma che sia stato selezionato l’inibitore sbagliato e per questa ipotesi bisogna aspettare i risultati di studi che stanno valutando altre tipologie di inibizione di tale mediatore, infatti ziltivekimab neutralizza l’IL-6 circolante, ma resta da chiarire se un blocco diretto del recettore dell’IL-6 (es. tramite anticorpi monoclonali recettoriali come il tocilizumab) possa portare a risultati differenti.

Infine è ragionevole ipotizzare che una modalità di imaging o un marcatore biologico alternativo alla PCR avrebbero potuto identificare meglio i pazienti con rischio infiammatorio residuo modificabile nel contesto della malattia cardiovascolare e renale cronica

Lo studio ZEUS rappresenta un tassello fondamentale (e per certi versi inaspettato) nella ricerca clinica della “cardio-infiammazione”. Sebbene lo ziltivekimab si sia dimostrato altamente efficace nel sopprimere l’infiammazione sistemica e i livelli d-CRP e IL-6, tale strategia antinfiammatoria non si è dimostrata efficace nella riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio con malattia renale cronica e patologia aterosclerotica avanzata. Sono attualmente in corso ulteriori valutazioni del farmaco in setting differenti (come l’infarto miocardico acuto nello studio ARTEMIS) per definirne o meno un eventuale ruolo futuro in altri contesti clinici.

Bibliografia di riferimento

1. Ridker PM, Lincoff AM, Marx N et al. Interleukin-6 Inhibition with Ziltivekimab for Atherosclerotic Disease. NEJM; DOI: 10.1056/NEJMoa2612126
2. Kurt B, Reugels M, Schneider KM, et al. C-reactive protein and cardiovascular risk in the general population. Eur Heart J 2025; 47: 1799-810.
3. Yao Z, Dardari ZA, LaMonte MJ, et al. The prognostic value of serum interleukin-6 concentrations for 9 cardiovascular and mortality outcomes: the Cross Cohort Collaboration (CCC). J Am Coll Cardiol 2026; 88: 282-98
4. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, et al. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2021; 397: 2060-9.
5. Ridker PM, Baeres FMM, Hveplund A, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the ziltivekimab cardiovascular outcomes trial: interleukin-6 inhibition and atherosclerotic event rate reduction. JAMA Cardiol 2026; 11: 89-97
6. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017; 377: 1119-31.