Lp(a)HORIZON: una riduzione del 78% della lipoproteina(a) non previene gli eventi cardiovascolari.

Un risultato inatteso presentato al congresso AHA 2026 apre nuovi interrogativi sul ruolo della lipoproteina(a) e sulle strategie per contrastarne gli effetti.

Background

La lipoproteina(a), o Lp(a), è un fattore di rischio cardiovascolare prevalentemente determinato geneticamente. Numerosi studi epidemiologici e di randomizzazione mendeliana hanno dimostrato una stretta associazione tra elevate concentrazioni di Lp(a) e sviluppo di aterosclerosi, infarto miocardico, ictus e stenosi valvolare aortica.

La Lp(a) presenta caratteristiche aterogene, proinfiammatorie e potenzialmente protrombotiche. A differenza del colesterolo LDL, la sua concentrazione è scarsamente influenzata dallo stile di vita e dalle terapie ipolipemizzanti tradizionali.

Negli ultimi anni sono stati sviluppati farmaci capaci di interferire con la produzione epatica di apolipoproteina(a), ottenendo riduzioni molto marcate dei livelli circolanti di Lp(a).

Tra questi, pelacarsen è un oligonucleotide antisenso che agisce sull’RNA messaggero responsabile della sintesi di apolipoproteina(a).

Lo studio Lp(a)HORIZON, presentato al congresso dell’American Heart Association 2026 e pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine, è il primo grande trial randomizzato a verificare se la riduzione farmacologica selettiva della Lp(a) sia in grado di migliorare la prognosi cardiovascolare.

Disegno dello studio e popolazione selezionata

Lp(a)HORIZON è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 797 centri di 42 Paesi.

Sono stati randomizzati 8.350 pazienti, dei quali 8.322 inclusi nell’analisi di efficacia.

Un aspetto fondamentale è che lo studio ha arruolato esclusivamente pazienti in prevenzione secondaria, con malattia cardiovascolare aterosclerotica già clinicamente manifesta.

I criteri di inclusione prevedevano un’età compresa tra 18 e 80 anni, una concentrazione di Lp(a) ≥70 mg/dL e una storia di infarto miocardico, ictus ischemico oppure arteriopatia periferica sintomatica, verificatisi tra 3 mesi e 10 anni prima dell’arruolamento.

La popolazione aveva un’età media di 59,7 anni; il 27% era costituito da donne. Il 76,6% aveva una storia di infarto miocardico, il 7% di ictus ischemico e il 10,3% di arteriopatia periferica sintomatica.

Il 26% circa era diabetico.

I pazienti ricevevano un trattamento preventivo intensivo: il 77,6% assumeva statine ad alta intensità, il 56,8% ezetimibe o sequestranti degli acidi biliari e l’11,1% inibitori di PCSK9.

Il colesterolo LDL mediano era di appena 64,6 mg/dL, mentre la concentrazione mediana di Lp(a) era di circa 108 mg/dL, corrispondenti a 236 nmol/L.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere pelacarsen 80 mg per via sottocutanea una volta al mese oppure placebo, in aggiunta alla terapia standard.

L’endpoint primario era costituito dalla combinazione di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico non fatale e rivascolarizzazione coronarica urgente con ospedalizzazione.

Il follow-up mediano è stato di 4,7 anni.

Risultati

Pelacarsen ha dimostrato una notevole efficacia biologica, determinando dopo 12 mesi una riduzione della Lp(a) del 78,4%, con valori di 64,4 nmol/L rispetto a 233,4 nmol/L nel gruppo placebo.

Questa importante riduzione non si è tuttavia tradotta in un beneficio clinico.

L’endpoint primario si è verificato in 511 pazienti trattati con pelacarsen (12,3%) e in 503 pazienti del gruppo placebo (12,1%), con un hazard ratio di 1,02 (IC 95% 0,90–1,15; p=0,76).

Anche nella sottopopolazione con Lp(a) ≥90 mg/dL non è stato osservato alcun beneficio: 12,3% di eventi in entrambi i gruppi (HR 1,00; p=0,99).

L’analisi dei singoli componenti dell’endpoint primario ha confermato l’assenza di differenze significative:

Evento	Pelacarsen	Placebo	HR
Morte cardiovascolare	3,0%	3,2%	0,93
Infarto non fatale	5,5%	5,5%	0,99
Ictus non fatale	2,9%	2,7%	1,06
Rivascolarizzazione urgente	2,6%	2,5%	1,04
Mortalità totale	5,7%	5,9%	0,98

Le curve di incidenza degli eventi cardiovascolari sono rimaste sostanzialmente sovrapposte durante tutto il follow-up.

Il trattamento ha inoltre presentato alcuni problemi di tollerabilità. Le interruzioni premature della terapia sono state più frequenti con pelacarsen rispetto al placebo (35,1% contro 18,3%), così come le reazioni nella sede di iniezione e i sintomi simil-influenzali.

Commento

I risultati di Lp(a)HORIZON rappresentano indubbiamente una delusione. A fronte di una riduzione molto importante della Lp(a), non è emerso alcun segnale favorevole sugli eventi cardiovascolari, neppure considerando separatamente l’infarto miocardico e la mortalità cardiovascolare.

Come interpretare questo risultato?

La prima considerazione riguarda la popolazione selezionata. Lo studio ha arruolato esclusivamente pazienti in prevenzione secondaria, nei quali l’aterosclerosi era già clinicamente manifesta.

Gli studi genetici che hanno dimostrato il ruolo causale della Lp(a) riflettono gli effetti di un’esposizione protratta per tutta la vita. È possibile che la riduzione farmacologica della Lp(a) debba iniziare molto prima, quando l’aterosclerosi non si è ancora sviluppata o si trova nelle sue fasi iniziali.

In questa prospettiva, la Lp(a) potrebbe rappresentare soprattutto un fattore determinante nella formazione e nella progressione delle placche, mentre la sua riduzione tardiva potrebbe non essere sufficiente a modificare il rischio associato a una malattia aterosclerotica già avanzata.

Si tratta di un’ipotesi particolarmente interessante, che suggerisce la necessità di studiare questi farmaci anche in prevenzione primaria, soprattutto nei soggetti giovani con valori molto elevati di Lp(a) e predisposizione genetica alla malattia coronarica.

Una seconda considerazione riguarda la stabilità clinica dei pazienti. Lp(a)HORIZON non ha incluso pazienti nella fase acuta di una sindrome coronarica, ma soggetti con eventi cardiovascolari pregressi, avvenuti almeno tre mesi prima dell’arruolamento.

Considerando le proprietà proinfiammatorie e potenzialmente protrombotiche della Lp(a), si potrebbe ipotizzare un beneficio maggiore nei pazienti con sindrome coronarica acuta o con placche coronariche ad alto rischio.

È tuttavia necessario essere prudenti. Il trattamento con farmaci che inibiscono la sintesi di apolipoproteina(a) non determina necessariamente un effetto immediato sui meccanismi responsabili dell’instabilizzazione della placca. Inoltre, se la riduzione della Lp(a) esercitasse un’importante azione protettiva sulle complicanze aterotrombotiche, sarebbe stato ragionevole attendersi almeno un segnale favorevole anche nella popolazione clinicamente stabile studiata in Lp(a)HORIZON.

Un terzo elemento riguarda la potenza del trattamento. Sebbene pelacarsen abbia ottenuto una riduzione della Lp(a) prossima all’80%, altri farmaci attualmente in sperimentazione sembrano possedere una maggiore efficacia nel ridurre questo parametro.

Olpasiran, un piccolo RNA interferente (siRNA), ha determinato nello studio OCEAN(a)-DOSE riduzioni della Lp(a) superiori al 95% con alcuni dosaggi. Anche lepodisiran ha mostrato riduzioni medie prossime al 94% in uno studio di fase 2, con un effetto particolarmente prolungato.

È quindi possibile che una soppressione più completa e persistente della Lp(a) possa produrre risultati clinici differenti.

Questa ipotesi dovrà essere verificata nei grandi studi di outcome attualmente in corso, tra cui OCEAN(a)-OUTCOMES con olpasiran e ACCLAIM-Lp(a) con lepodisiran.

Un’ultima considerazione riguarda l’eccellente controllo degli altri fattori di rischio cardiovascolare nella popolazione studiata. I valori di LDL erano già molto bassi, grazie a una terapia ipolipemizzante intensiva. È possibile che questo abbia ridotto il margine di beneficio aggiuntivo ottenibile intervenendo sulla Lp(a).

Tuttavia, anche questa spiegazione appare insufficiente a giustificare completamente l’assenza di un effetto favorevole.

In conclusione, Lp(a)HORIZON dimostra che una marcata riduzione della lipoproteina(a), ottenuta con pelacarsen in pazienti con aterosclerosi già manifesta, non è sufficiente a migliorare la prognosi cardiovascolare.

Il risultato non smentisce necessariamente il ruolo causale della Lp(a), ma suggerisce che il momento dell’intervento, le caratteristiche della popolazione e l’entità e la durata della riduzione farmacologica possano essere determinanti.

Saranno i prossimi studi randomizzati a fornire una risposta.

Riferimento bibliografico:

1. Cho L, Nicholls SJ, Frndak S, et al. Pelacarsen and Cardiovascular Outcomes in Patients with High Lipoprotein(a). N Engl J Med. Published online November 7, 2026. doi: 10.1056/NEJMoa2610159.
2. Burgess S, Ference BA, Staley JR, et al. Association of LPA Variants With Risk of Coronary Disease and the Implications for Lipoprotein(a)-Lowering Therapies: A Mendelian Randomization Analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(7):619–627. doi: 10.1001/jamacardio.2018.1470.
3. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022;387:1855–1864. doi: 10.1056/NEJMoa2211023.
4. O’Donoghue ML, et al. Olpasiran, Oxidized Phospholipids, and Systemic Inflammatory Biomarkers: Results From the OCEAN(a)-DOSE Trial. JAMA Cardiol. 2025. Articolo originale.