SGLT2-inibitori e prevenzione dello scompenso cardiaco nei portatori di varianti genetiche associate a cardiomiopatia: evidenze dallo studio di Marston et al. (Nature Medicine 2026)
La cardiomiopatia ereditaria rappresenta una causa importante di scompenso cardiaco (HF) e aritmie. Molti portatori di varianti patogene o probabilmente patogene (P/LP) nelle genes associate a cardiomiopatia (es. HCM, DCM) rimangono asintomatici per anni, ma presentano un rischio elevato di sviluppare HF nel tempo.
Uno studio recente pubblicato su Nature Medicine ha valutato l’effetto degli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i, in particolare dapagliflozin) sulla prevenzione dell’HF incidente in questa popolazione ad alto rischio genetico.
Metodi dello studio
Analisi post-hoc di un ampio trial randomizzato (DAPA-HF o DECLARE-TIMI 58, o coorte combinata) che ha confrontato dapagliflozin versus placebo. Sono stati genotipizzati i partecipanti per identificare i portatori di varianti P/LP associate a cardiomiopatia.
Popolazione principale
Pazienti ad alto rischio cardiovascolare o con HF, stratificati in portatori di varianti CMP-associate versus non-portatori. La maggior parte dei portatori (82%) non aveva storia di HF al basale.
Endpoint principale
Incidenza di ospedalizzazione per scompenso cardiaco (HHF) durante il follow-up mediano di 4,2 anni.
Risultati principali
Dapagliflozin ha ridotto il rischio di HHF del 32% complessivamente (HR 0,68; IC 95% 0,55-0,83; p<0,001).
Nei portatori di varianti genetiche il beneficio è stato marcatamente maggiore:
• HR 0,18 (IC 95% 0,04-0,86) rispetto a HR 0,70 nei non-portatori (p interazione 0,03).
• Riduzione del rischio assoluto del 13,0% nei portatori vs 1,0% nei non-portatori.
• Number needed to treat (NNT) di soli 7,7 nei portatori (vs ~100 nei non-portatori) per prevenire un caso di HHF in 4,2 anni.
Il beneficio è risultato particolarmente pronunciato nei portatori senza HF pregressa (riduzione assoluta del rischio 12,8% vs 0,6%; p interazione 0,01). I risultati sono stati consistenti tra varianti DCM e HCM.
Sicurezza e altri outcome
Il profilo di sicurezza di dapagliflozin è risultato favorevole e coerente con quanto noto dagli studi precedenti. Non sono emersi segnali di rischio specifici nei portatori genetici.
Limiti dello studio
• Analisi post-hoc/genetica retrospettiva su trial non specificamente disegnati per questa popolazione.
• Follow-up mediano di 4,2 anni: dati a più lungo termine auspicabili.
• Necessità di conferma in trial prospettici dedicati alla prevenzione primaria in portatori asintomatici di varianti CMP.
Conclusioni
I risultati dello studio di Marston et al. indicano che il trattamento con SGLT2i (dapagliflozin) è associato a una riduzione sostanziale del rischio di scompenso cardiaco incidente nei portatori di varianti genetiche associate a cardiomiopatia, con un beneficio assoluto particolarmente marcato rispetto ai non-portatori.
Nei portatori senza HF manifesta al basale, l’effetto preventivo appare promettente e potrebbe giustificare una valutazione più precoce dell’uso di SGLT2i in questa popolazione selezionata ad alto rischio genetico.
Tali dati supportano l’ipotesi di una strategia di prevenzione personalizzata basata sulla genetica nella cardiomiopatia ereditaria. Sono tuttavia necessari trial prospettici dedicati per confermare questi risultati e per definire le indicazioni cliniche precise, inclusa l’integrazione con lo screening genetico e il monitoraggio sequenziale.
Riferimenti bibliografici
1. Marston NA, et al. Effects of SGLT2 inhibition on incident heart failure in carriers of cardiomyopathy-associated genetic variants. Nature Medicine. 2026. doi:10.1038/s41591-026-04439-x.
2. Studi cardine su SGLT2i in HF (DAPA-HF, DECLARE-TIMI 58, EMPEROR).
3. Linee guida ESC/ACC sulla gestione della cardiomiopatia ereditaria e uso di SGLT2i (aggiornamenti 2024-2026).
4. Meta-analisi e registry su SGLT2i nella prevenzione cardiovascolare.
