L’Evolocumab nei pazienti con PCI pregressa ma senza storia di infarto miocardico. Risultati del sotto studio del VESALIUS-CV

L’Evolocumab riduce il rischio di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti stabili con precedente angioplastica coronarica percutanea (PCI) ma senza infarto miocardico; sono questi i risultati più importanti di una analisi pre-specificata dello studio VESALIUS-CV recentemente pubblicati sulla rivista Circulation e presentati durante l’ultimo congresso Euro-PCR [1].

Nello studio VESALIUS-CV, l’evolocumab, aveva già dimostrato, rispetto al placebo, un miglioramento dell’outcome cardiovascolare in soggetti con aterosclerosi accertata o diabete ad alto rischio ma senza precedente evento (infarto miocardico o ictus), suggerendo un possibile ampliamento della popolazione che può beneficiare di tale terapia [2]. In questa analisi pre-specificata sono stati valutati gli esiti nei pazienti che presentavano una storia di pregressa rivascolarizzazione coronarica percutanea.

Lo stato di precedente PCI è stato documentato in modo dicotomico al momento dello screening, senza però ulteriori dettagli relativi al numero di interventi o al tipo di lesione e/o vaso trattato [1]. I due endpoint primari di efficacia sono stati gli stessi dello studio principale: il 3p-MACE che ha compreso morte per causa coronarica (CHD), infarto miocardico (IM) ed ictus ischemico ed il 4p-MACE che ha compreso le stesse componenti del primo con l’aggiunta della rivascolarizzazione arteriosa guidata dall’ischemia (IDR) che poteva coinvolgere coronarie, arterie cerebrovascolari o periferiche. Gli endpoint secondari hanno compreso i seguenti 4 endpoint compositi: 1) IM, ictus ischemico o IDR; 2) morte per CHD, IM o IDR; 3) morte cardiovascolare (CV), IM, ictus ischemico; 4) morte per CHD o IM, oltre ai singoli endpoint di IM, IDR, morte per CHD, morte CV, mortalità per tutte le cause e ictus ischemico.

Tra i 12.257 pazienti arruolati nello studio principale, 3.627 (29,6%) hanno presentato una storia di precedente PCI, l’età media è stata di 66 anni, con il 30,7% di donne. Il tempo medio dall’intervento di PCI all’arruolamento nello studio è stato di 4 anni. Oltre il 76% dei pazienti seguiva un regime ipolipemizzante ad alta intensità, con il 71,4% in trattamento con statina ad alta intensità; l’80,3% assumeva aspirina e il 31,3% era in duplice terapia antiaggregante. Le principali caratteristiche cliniche sono risultate simili tra i bracci di trattamento.

Il braccio placebo è stato utilizzato per calcolare l’incidenza di eventi nei pazienti con storia di precedente PCI, che rispetto a quelli senza storia di pregressa rivascolarizzazione coronarica hanno presentato a 5 anni tassi più elevati per entrambi gli endpoint primari: 9,5% vs 7,3% (HR 1,43; P<0,001) per i 3p-MACE e 21,7% vs 13,9% (HR 1,66; P<0,001) per i 4p-MACE. In termini di eventi coronarici, i pazienti con precedente PCI hanno mostrato un tasso circa doppio di morte per CHD, IM e IDR coronarica urgente rispetto ai pazienti senza precedente PCI.

Nei pazienti con precedente PCI, evolocumab ha ridotto il rischio del 3p-MACE del 30% (7,0% vs 9,5%; HR 0,70; P=0,004) e quello del 4p-MACE del 18% (17,9% vs 21,7%; HR 0,82; P=0,012), dimostrando, inoltre, un beneficio coerente per tutti gli endpoint secondari prefissati, inclusa una riduzione del rischio di IM del 50% (3,0% vs 6,1%; HR 0,50; P<0,001), di IDR del 26% (11,6% vs 15,7%; HR 0,74; P=0,002) e di IDR coronarica urgente del 39% (4,8% vs 8,2%; HR 0,61; P<0,001). Il dato di riduzione dell’infarto assume particolare rilevanza in quanto raggiunge la significatività statistica già a 6 mesi dalla randomizzazione, proseguendo, poi, lungo l’intero follow-up dello studio, ed includendo una riduzione del 60% del rischio di infarto miocardico con sopralivellamento del segmento ST (0,6% vs 1,7%; HR 0,40; P=0,008) e una riduzione del 45% del rischio di IM senza sopralivellamento del segmento ST (2,3% vs 4,2%; HR 0,55; P=0,003). Evolocumab non ha dimostrato un beneficio evidente sull’incidenza dell’ictus ischemico (2,9% vs 2,4%; HR 1,06; P=0,79), ma ha fatto registrare tassi nominalmente inferiori di morte CV (2,6% vs 3,7%; HR 0,66; P=0,030) e di mortalità per tutte le cause (8,2% vs 10,2%; HR 0,76; P=0,016).Inoltre, l’effetto di evolocumab sugli endpoint primari e sull’IM è risultato coerente indipendentemente dal tempo intercorso tra la PCI e l’arruolamento nello studio ed è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati.

A dare ulteriore validità allo studio vi è il fatto che i tassi di MACE sono stati ampiamente coerenti nel braccio placebo, a prescindere dal fatto che i pazienti avessero una storia di PCI più recente (entro un anno) o più distante (dopo un anno). Per i 3p-MACE, il tasso di incidenza è stato del 7,5% per i soggetti con PCI entro 1 anno dall’arruolamento, rispetto al 9,8% per quelli con un intervallo più lungo. Per i 4p-MACE questi tassi sono stati rispettivamente del 22,4% e del 21,5%.

Un totale di 507 pazienti nel sottogruppo con precedente PCI disponeva di un profilo lipidico al basale in quanto arruolato anche nel sottostudio lipidico del trial principale, e di questi 433 e 401 hanno effettuato gli esami di controllo a 48 e 96 settimane. Il livello medio basale di LDL-C era di 109,5 mg/dL nel braccio evolocumab e di 105 mg/dL nel braccio placebo. Dopo 48 settimane, il trattamento con evolocumab ha comportato una riduzione media di 71,7 mg/dL del LDL-C e un livello mediano di LDL-C raggiunto di 41,5 mg/dL rispetto a 107 mg/dL nel gruppo placebo. Dopo 96 settimane, i corrispondenti livelli mediani raggiunti di LDL-C sono stati di 40 mg/dL e 97 mg/dL. Inoltre, con evolocumab, si sono registrate riduzioni significative anche del colesterolo non-HDL-C e dell’apolipoproteina B.

Non sono state invece documentate differenze nei tassi di eventi avversi, gravi o che abbiano portato alla sospensione del farmaco tra i due bracci di trattamento.

Questi risultati estendono i benefici del trattamento con anticorpi monoclonali anti PCSK9 precedentemente osservati nei pazienti a rischio più elevato arruolati nei trial FOURIER [3] e ODYSSEY-OUTCOMES [4], alla popolazione con storia di precedente rivascolarizzazione ma senza pregresso infarto, rafforzando il concetto che l’approccio aggressivo e precoce di riduzione del LDL-C non deve essere riservato solo a chi ha già avuto evento, ma deve essere considerata la strategia standard anche per il paziente coronaropatico stabile sottoposto a rivascolarizzazione proprio al fine di prevenire il primo evento infartuale [5].

È stato infatti dimostrato che l’inibizione di PCSK9 ha effetti favorevoli sul volume e sulla composizione della placca coronarica sia in pazienti stabili che in pazienti con recente infarto ed un’analisi del trial FOURIER ha documentato come i pazienti trattati con evolocumab presentavano tassi significativamente inferiori di PCI “challenging” o di intervento di bypass coronarico rispetto ai pazienti del braccio placebo, oltre ad un’anatomia coronarica meno complessa al momento della rivascolarizzazione.

Un dato molto importante è che i benefici clinici di evolocumab si manifestano già a 6 mesi e si sono dimostrati coerenti indipendentemente dall’intervallo di tempo intercorso tra la PCI e l’arruolamento nel trial. Queste osservazioni indicano che l’inizio precoce del trattamento con evolocumab è vantaggioso, ma i pazienti possono comunque trarne beneficio anche se identificati molto tempo dopo la PCI.

Lo studio presenta dei limiti: sebbene la tempistica della PCI prima dell’arruolamento nel trial fosse documentata, l’anatomia coronarica specifica e i dettagli del precedente intervento non erano noti; inoltre in questa sotto-analisi non è stato osservato alcun effetto di evolocumab sul rischio di ictus ischemico, tuttavia esistono molteplici eziologie per l’ictus ischemico e solo alcune sono modificabili con la terapia ipolipemizzante, per esempio tale terapia non impatta sul rischio cardioembolico legato alla fibrillazione atriale. Infine, l’arruolamento nel trial richiedeva un livello di LDL-C di almeno 90 mg/dL che rappresenta sicuramente un target elevato considerato il profilo di rischio dei pazienti randomizzati. Tuttavia, l’entità del beneficio clinico per unità di riduzione del colesterolo LDL in questo studio è stata coerente con quella osservata nella metanalisi delle statine della Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Queste osservazioni suggeriscono quindi che il beneficio è proporzionale alla riduzione del colesterolo LDL fino a livelli di circa 40 mg/dL e forse questo potrebbe essere il nuovo valore soglia da raggiungere nei pazienti con aterosclerosi significativa a prescindere dalla storia di pregresso evento.

Bibliografia di riferimento

1. Bergmark BA, Bohula EA, Marston NA, Park JG, Kuder JF, Murphy SA, De Ferrari G, Leiter LA, Nicolau JC, Averkov O, Charng MJ, Ebenbichler C, Erglis A, Gouni-Berthold I, Montalescot G, Nicholls SJ, Sigurdsson A, Sinnaeve PR, Slapikas R, Tsioufis K, Verma S, Viigimaa M, Bhatia A, Xin L, Walsh E, Ohman EM, Giugliano RP, Sabatine MS.Evolocumab in Patients With Prior Percutaneous Coronary Intervention and No Prior Myocardial Infarction: Results From the VESALIUS-CV Trial. Circulation. 2026 Jul 7;154(1):28-36. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.126.080616
2. Bohula EA, Marston NA, Bhatia AK, De Ferrari GM, Leiter LA, Nicolau JC, Park JG, Kuder JF, Murphy SA, Walsh E, et al. Evolocumab in Patients without a Previous Myocardial Infarction or Stroke. N Engl J Med. 2026;394:117-127.
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, Ballantyne CM, Somaratne R, Legg J, Wasserman SM. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1500-1509.
4. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097-2107.
5. Oyama K, Furtado RHM, Fagundes A, Jr., Zelniker TA, Tang M, Kuder J, Murphy SA, Hamer A, Wang H, Keech AC, et al. Effect of Evolocumab on Complex Coronary Disease Requiring Revascularization. J Am Coll Cardiol. 2021;77:259-267.