LA NITROGLICERINA, L’OSSIDO NITRICO E IL RONDÒ.

Il Rondò è una forma musicale caratterizzata dal ripetersi di un tema principale lungo l’intero svolgimento di una composizione. Il tema ricorrente  si alterna a diversi motivi melodici e mantiene l’unità del brano musicale.  Così accade ad alcuni farmaci per i quali l’osservazione clinica riconosce nel tempo diverse e rinnovate aree di applicazione.
E’ quello che è accaduto alla nitroglicerina e al suo principale componente attivo l’ossido nitrico, che con la sua azione sull’endotelio vasale contribuisce in maniera essenziale all’omeostasi dei vasi sanguigni.

Per l’inizio della storia si deve andare indietro al 1768 anno in cui William Heberden descrisse l’angina pectoris ammettendo di non poter dire nulla sul trattamento della malattia. Appena sei anni dopo il teologo inglese Joseph Priestley scoprì l’ossido nitrico, ma dovettero passare cento anni almeno perché la nitroglicerina e i suoi derivati venissero impiegati nella terapia dell’angina e ancora un altro secolo prima che fossero scoperte le connessioni tra nitroglicerina, ossido nitrico e angina.
Nel frattempo i filoni di ricerca, in campo clinico da un lato e in campo chimico dall’altro, procedevano speditamente senza che nessun ricercatore però potesse avere idea che un giorno due argomenti apparentemente così distanti potessero avere dei punti in comune.

Arriviamo al 1846 anno in cui un chimico italiano Ascanio Sobrero sintetizza per primo la nitroglicerina. Sobrero, intento a dimostrare le proprietà esplosive della molecola, fu il primo ad osservare che il venire a contatto con la sostanza era in grado di scatenare dei violenti mal di testa. Erano le prime involontarie osservazioni sulla capacità dell’ossido nitrico, rilasciato dai nitrati, appunto, di vasodilatare.  Dopo 20 anni circa dalla scoperta di Sobrero, i medici farmacologi inglesi T. Lauder Brunton e William Murrel utilizzavano i nitrati per trattare angina e ipertensione.
Illustre paziente trattato con la nitroglicerina per la sua forma di angina era, quando si dice il caso, Alfred Nobel, fortunato inventore di un detonatore che permise il controllo delle proprietà esplosive della nitroglicerina e di conseguenza il suo utilizzo nelle munizioni. Prima grande inventore, poi divenne filantropo.
Ma si era ancora ben lontani dal comprendere il meccanismo con cui la nitroglicerina era in grado di dilatare i vasi sanguigni.

Si ritorna in laboratorio. Durante la prima metà del ventesimo secolo gli studiosi, assumendo che la nitroglicerina potesse mimare l’effetto di una molecola endogena, iniziarono a testare le risposte fisiologiche di vari tessuti ai nitrati. Si scoprì che la nitroglicerina aveva la capacità di “rilassare” non solo la muscolatura liscia vasale, ma anche quella del sistema gastrointestinale e delle vie aeree.
L’osservazione casuale fece inoltre scoprire il problema della “tolleranza”. I lavoratori che utilizzavano la dinamite durante la settimana lavorativa avevano una sorta di effetto di ritorno dal mancato contatto nelle giornate festive con la nitroglicerina: si osservarono “gli infarti della domenica”.
Era tempo di tornare al tavolo di lavoro.

Come si diceva cento anni passano dal primo utilizzo clinico della nitroglicerina alla scoperta del sistema endogeno vasale che rappresenta il bersaglio di questa molecola.
Nel 1977 finalmente Ferid Murad dimostra che la nitroglicerina e i suoi composti sono dei pro-farmaci e che la molecola biologicamente attiva è rappresentata da un gas, l’ossido nitrico. Pochi anni dopo Robert Furchgott compie la fondamentale osservazione che la risposta vasodilatatoria alla somministrazione di acetilcolina si verificava soltanto in presenza di un endotelio vasale intatto: si ipotizza quindi la presenza di una sostanza di derivazione endoteliale ad effetto rilassante, l’endothelium-derived relaxing factor (EDRF).

Si ritorna come nel rondò all’osservazione clinica: le coronarie umane sane in preparazioni ex vivo si dilatano in risposta all’acetilcolina, ma le coronarie danneggiate dall’aterosclerosi, in modo paradosso vanno incontro a vasocostrizione. Questo rapporto tra aterosclerosi e una anomala risposta vasomotoria spinse gli studiosi a cercare di identificare quale fosse l’EDRF.
Nel 1987 Salvador Moncada e Louis Ignarro separatamente scoprono che l’EDRF era l’ossido nitrico, la stessa molecola che cento anni prima era stata sfruttata inconsapevolmente come agente terapeutico. Di qui in poi i ricercatori si sono dedicati allo studio del sistema enzimatico endoteliale che consente la formazione dell’ossido nitrico, fattore indispensabile per mantenere il tono vasale. Si è finalmente poi giunti alla comprensione del sistema fisiologico che è alla base del funzionamento della nitroglicerina e dei nitrati che sono metabolizzati fino a produrre ossido nitrico.
Per la sua importanza in fisiologia nel 1992 l’ossido nitrico è stato dichiarato molecola dell’anno dalla rivista Science.
Per il loro fondamentale lavoro sull’ossido nitrico Furchgott, Ignarro a Murad hanno ricevuto nel 1998 il premio Nobel per la fisiologia in medicina.
Inutile dire che ancora oggi questa molecola è oggetto di ricerca. Ma i nuovi studi costituiscono la base di un rinnovato rondò.

Fonti:

Benjamin S Steinhom, Joseph Loscalzo and Thomas Michel. Nitroglycerin and Nitric Oxide – A Rondo of themes in Cardiovascular Therapeutics. N Engl J Med 2015, 373:277-280