Sindrome di Tako-Tsubo: caratteristiche cliniche e prognostiche nei due sessi
di Filippo Brandimarte intervista Enrico Natale
18 Marzo 2023

Brandimarte: Dott. Natale oggi la sindrome di Tako-Tsubo è spesso argomento di discussione in molti congressi, segno che è un tema “caldo” e con aspetti controversi. Ma in cosa consiste esattamente?

Natale: Nel corso degli ultimi anni, la sindrome di takotsubo è emersa come un’importante causa di danno miocardico acuto reversibile determinata da una transitoria disfunzione ventricolare sinistra con distribuzione segmentaria. Questa sindrome deriva il suo nome dalla parola giapponese che significa letteralmente “trappola per polipi”, in quanto la caratteristica forma che assume il ventricolo sinistro in telesistole ricorda le anfore usate in Giappone per intrappolare i polipi. Negli anni è stata descritta con nomi diversi in letteratura, tra cui “sindrome del cuore spezzato”, “cardiomiopatia da stress” e “sindrome del palloncino apicale”, tuttavia nessun termine descrive con precisione l’aspetto ventricolare eterogeneo con cui questa sindrome può manifestarsi. Ad oggi, non è stato raggiunto un consenso unanime sulla nomenclatura, però il termine “takotsubo” è ampiamente utilizzato in riconoscimento ai medici giapponesi che l’hanno descritta per la prima volta. La sua prevalenza è attualmente stimata intorno al 1-3% di tutte le sindromi coronariche acute con le quali condivide caratteristiche comuni come i sintomi iniziali di presentazione, le alterazioni elettrocardiografiche e il rialzo degli enzimi di miocardionecrosi. A differenza delle sindromi coronariche acute e delle cardiomiopatie, la s. di Tako-Tsubo è generalmente caratterizzata da un’alterazione temporanea della funzione sistolica del ventricolo sinistro con un recupero completo entro tre settimane. L’iperattivazione adrenergica ha un ruolo centrale nella fisiopatologia di questa sindrome. È determinante l’interazione tra asse ipotalamo-ipofisi-surreni, che può rilasciare quantità cospicue di adrenalina e noradrenalina in seguito a stress, e la risposta del sistema cardiovascolare al picco di catecolamine.

Brandimarte: Come varia la prevalenza di questa sindrome nei due sessi?

Natale: Dai dati di letteratura circa il 90% dei pazienti affetti sono donne e l’80% ha un’età superiore ai 50 anni. Le donne di età superiore ai 55 anni hanno un rischio 10 volte maggiore di sviluppare la TTS rispetto agli uomini. Ciononostante, la s. di Tako-Tsubo non è da considerarsi una malattia di genere, tanto che negli ultimi anni si è registrato un incremento dei casi nel sesso maschile, nel quale più spesso l’esordio è associato ad un trigger fisico. Infatti, un tratto distintivo della s. di Tako-Tsubo è la sua associazione con un evento stressante precedente. Inizialmente, la maggior parte dei fattori scatenanti segnalati riguardava un trauma emotivo; in seguito, è emersa anche un’associazione con stress fisici (soprattutto negli uomini), mentre in un terzo dei casi si verifica in assenza di un fattore di stress riconoscibile. I fattori scatenanti sono rappresentati per lo più da eventi emotivi traumatici, tra cui il lutto, i conflitti interpersonali, la paura e il panico. Talora, tuttavia le emozioni scatenanti possono dipendere da eventi felici. I fattori di stress fisico possono essere legati a patologie mediche, come l’insufficienza respiratoria acuta, l’emorragia subaracnoidea, l’ictus cerebri, la pancreatite, la colecistite, il feocromocitoma, la tireotossicosi, le neoplasie o alle terapie ad esse correlate (chemioterapia e radioterapia). L’utilizzo dei farmaci simpaticomimetici come la dobutamina nei test provocativi o l’isoproterenolo nelle alterazioni elettrofisiologiche può essere un trigger scatenante. Da non sottovalutare che anche l’occlusione coronarica acuta può avere un ruolo causale nello sviluppo di questa sindrome.

Brandimarte: Esiste una forma primaria ed una secondaria. Cosa caratterizza le due forme e quale distribuzione hanno nei due sessi?

Natale: La s. di Tako-Tsubo può essere distinta in una forma primaria in cui la sintomatologia cardiaca acuta è il motivo principale del consulto medico e una forma secondaria in cui l’evento patologico si verifica in pazienti ospedalizzati per altre condizioni di natura medica, chirurgica o psichiatrica. Nel primo caso le comorbidità possono coesistere, ma non sono la causa della tempesta catecolaminergica; nel secondo caso l’attivazione improvvisa del sistema nervoso simpatico e/o l’incremento delle catecolamine circolanti è la conseguenza delle patologie primarie o del loro trattamento. A tal proposito è stato riportato che i pazienti con s. di Tako-Tsubo secondaria sono più frequentemente maschi e hanno una maggiore prevalenza di morte intraospedaliera, rispetto ai pazienti con la forma primaria. I sintomi più comuni della s. di Tako-Tsubo sono il dolore toracico acuto, la dispnea o la sincope e quindi sono difficilmente distinguibili da una sindrome coronarica acuta. Nei pazienti con esordio intraospedaliero di Tako-Tsubo, quest’ultima può essere diagnosticata incidentalmente per la comparsa di nuove alterazioni dell’ECG o per un aumento dei markers di miocardionecrosi. In relazione a quanto esposto prima, gli uomini hanno solitamente dei sintomi atipici (tachicardia, ipotensione), nascosti dalla condizione morbosa di base. Le alterazioni elettrocardiografiche tipiche di questa sindrome, come il sopraslivellamento del tratto ST (44% dei casi), il sottoslivellamento del tratto ST (8%), blocco di branca sinistro (5%) o l’inversione dell’onda T (41%), non presentano distribuzioni differenti nei due sessi. Come nella sindrome coronarica acuta, l’ECG mostra un’evoluzione temporale con una risoluzione dell’iniziale sopraslivellamento del tratto ST (laddove presente), seguito da una progressiva inversione delle onde T e prolungamento dell’intervallo QT. Nell’arco di giorni o settimane l’ECG dovrebbe tornare nella normalità. Anche i biomarcatori hanno un ruolo importante ai fini diagnostici, infatti la troponina è generalmente elevata, ma il suo incremento è basso in relazione all’entità della disfunzione ventricolare sinistra; al contrario i valori di BNP e NT-proBNP sono sproporzionatamente elevati e il picco si osserva 24-48 ore dopo la presentazione acuta con normalizzazione nell’arco di mesi. Queste alterazioni non mostrano significative differenze in relazione al genere o all’età di presentazione clinica, sebbene un valore di troponina più basso all’esordio possa indicare una prognosi più favorevole.

Brandimarte: Anche il pattern ecocardiografico tipico differisce nei due sessi?

Natale: Per quanto riguarda gli aspetti ecocardiografici, la prevalenza descritta in letteratura dei quattro sottotipi riscontrati comunemente non cambia tra i due sessi. Infatti, la forma apicale con a-discinesia dei segmenti medio-apicali e ipercontrattilità basale resta quella più frequente (80% dei casi), la variante medio-ventricolare ha una prevalenza del 15%, quella con acinesia basale resta un riscontro eccezionale (<5%). Sono descritte inoltre forme con un interessamento focale, per lo più della parete anterolaterale, che rendono difficile differenziarla dalla sindrome coronarica acuta e dalla miocardite senza ricorrere alla risonanza magnetica cardiaca. In circa un terzo dei pazienti la disfunzione è biventricolare con interessamento anche del ventricolo destro. Nella maggior parte delle varianti, la disfunzione del ventricolo sinistro interessa più di un territorio di distribuzione di un vaso coronarico, generalmente con andamento circonferenziale in assenza di lesioni “culprit” all’angiografia.

Brandimarte: Come dobbiamo comportarci quindi quando ci troviamo di fronte ad un quadro suggestivo per s. di Tako-Tsubo?

Natale: Il modello operativo proposto nel documento di consenso internazionale prevede che i pazienti con sopraslivellamento del segmento ST debbano essere sottoposti a coronarografia urgente con ventricolografia sinistra per escludere un infarto miocardico acuto. Nei pazienti che non presentano sopraslivellamento del segmento ST si può prendere in considerazione l’utilizzo del punteggio diagnostico InterTAK. Lo score diagnostico InterTAK è stato sviluppato dal registro internazionale Tako-Tsubo ed essendo prevalente il genere femminile, questo è il componente dello “score” che conferisce il maggior punteggio fra tutti (25 punti). Un punteggio InterTAK  £ 70 punti suggerisce una probabilità da bassa a intermedia di s. di Tako-Tsubo, mentre un punteggio > 70 indica un’alta probabilità. I pazienti con bassa probabilità dovrebbero essere sottoposti a coronarografia con ventricolografia sinistra, mentre nei pazienti con alta probabilità si dovrebbe decidere in relazione al risultato dell’ecocardiografia transtoracica. In assenza del pattern apicale circonferenziale all’ecocardiogramma, si raccomanda di eseguire comunque la coronarografia. In linea generale, nei pazienti stabili con pattern apicale, la tomografia assiale computerizzata coronarica è preferibile per escludere la coronaropatia. Nei pazienti instabili, le complicanze tipiche della s. di Takp-Tsubo, come l’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, devono essere indagate e diventa essenziale effettuare sia ecocardiografia che coronarografia per escludere con sicurezza l’infarto miocardico. L’associazione tra coronarie indenni e pattern apicale, in assenza di marker suggestivi per miocardite acuta (segni o sintomi di infezione virale, aumento della proteina C reattiva o della velocità di eritrosedimentazione o presenza di versamento pericardico), indica come diagnosi più probabile la s. di Tako-Tsubo; il recupero cinetico al follow-up ecocardiografico confermerà la diagnosi. In presenza di marker di miocardite acuta, si raccomanda di eseguire la risonanza magnetica cardiaca per confermare o escludere la diagnosi.

Brandimarte: La s. di Tako-Tsubo ha davvero una prognosi benigna?

Natale: Sebbene sia una condizione reversibile con una prognosi a medio e lungo termine benigna, la fase acuta intraospedaliera è associata, in un quinto dei casi, a complicanze maggiori anche mortali come scompenso cardiaco acuto, ostacolo all’efflusso ventricolare sinistro, shock cardiogeno, tachicardie ventricolari e trombosi intraventricolare sinistra. Pertanto, è importante una stratificazione precoce del rischio al momento della diagnosi, che consenta una gestione clinica adeguata del paziente. I parametri che predicono un esito sfavorevole sono: trigger fisico, malattie neurologiche o psichiatriche acute, troponina iniziale superiore a 10 volte il limite massimo di riferimento e frazione d’eiezione del ventricolo sinistro alla diagnosi £ 45%. Inoltre, gli uomini hanno un tasso di morte, di eventi avversi cardiaci e cerebrovascolari maggiori, fino a tre volte superiore, rispetto alle donne (8.4% vs 3.6%, P < .0001) e più spesso hanno una malattia critica sottostante che contribuisce ad aumentarne la mortalità. Da uno studio prospettico che ha arruolato 82 pazienti ricoverati per s. di Tako-Tsubo da gennaio 2008 a dicembre 2015, il genere maschile e il trigger fisico come causa scatenante, sono risultati fattori di rischio indipendenti di mortalità intraospedaliera. Il genere potrebbe avere un ruolo anche nel follow-up: infatti nello studio di Stiermaier il genere maschile, la classe Killip 3 o 4 al momento del ricovero e il diabete mellito sono stati identificati come predittori indipendenti di mortalità a lungo termine nei. A tal proposito dall’analisi dei pazienti arruolati nel registro multicentrico internazionale GErman Italian Spanish Tako-Tsubo, gli uomini con TTS erano più giovani, ma con maggiore prevalenza di comorbidità e di cause scatenanti fisiche rispetto alle donne. Inoltre, l’analisi di sopravvivenza ha mostrato un tasso di mortalità più elevato negli uomini, sia durante la fase acuta, che dopo 60 giorni. Tra i pazienti che sopravvivono all’evento iniziale è stata descritta una recidiva in circa il 5% dei casi; il secondo evento si può manifestare per lo più a una distanza compresa tra 3 settimane e 3.8 anni dal primo. La forma ricorrente colpisce sia uomini che donne e può verificarsi in qualsiasi fascia d’età. Sebbene siano riferite recidive in diverse varianti, una revisione dettagliata dei casi pubblicati e l’esperienza clinica, suggeriscono che generalmente le recidive si manifestano secondo il pattern apicale.

Brandimarte: Quale trattamento oggi?

Natale: Per quanto riguarda la terapia, non ci sono studi clinici randomizzati che supportino uno specifico trattamento della s. di Tako-Tsubo, sia nella fase acuta che nel follow-up. Le strategie terapeutiche si basano sull’esperienza clinica e sulla gestione delle possibili complicanze come l’insufficienza cardiaca, le aritmie e lo shock cardiogeno. In presenza di disfunzione ventricolare, ACE inibitori o sartani e beta bloccanti dovrebbero essere indicati. Nei casi più severi con shock cardiogeno, l’utilizzo delle catecolamine dovrebbe esser evitato, ma si può ricorrere al levosimendan ed eventualmente ai supporti meccanici.

Brandimarte: Grazie Dott. Natale per questo puntuale excursus su una sindrome che apparentemente sembra benigna ma che nasconde non poche insidie specie nel sesso maschile.