Biccirè: “Dott.ssa Capranzano, la ringraziamo per la sua interessantissima relazione nella quale ha trattato un tema molto attuale: la malattia coronarica multivasale nel contesto dello STEMI. Quanto è frequente questa patologia e come può essere trattata?”

Capranzano: Il trattamento standard dell’infarto miocardico STEMI (ST-segment elevation myocardial infarction) consiste nella riperfusione meccanica dell’arteria coronarica colpevole mediante PCI (percutaneous coronary intervention) primaria¹. Tuttavia, una malattia coronarica multivasale è riscontrata comunemente in circa il 50% dei pazienti che si presentano con lo STEMI, ed è associata ad un aumentato rischio di re-infarto e mortalità^2-3, suggerendo la necessità di definire il trattamento ottimale delle lesioni coronariche concomitanti non colpevoli dell’infarto miocardico acuto. Diversi studi randomizzati hanno mostrato che nel setting dello STEMI con malattia multivasale la rivascolarizzazione coronarica completa mediante la PCI multivasale è superiore alla PCI della sola lesione colpevole nel ridurre il rischio di eventi ischemici^4-8. In particolare, il trial COMPLETE (Complete versus Culprit-Only Revascularization Strategies to Treat Multivessel Disease after Early PCI for STEMI), che è stato lo studio più ampio e l’unico con potere statistico adeguato a valutare gli endpoint clinici più rilevanti, ha mostrato che tra i pazienti con STEMI e malattia coronarica multivasale (n=4,000) la rivascolarizzazione completa delle lesioni coronariche non colpevoli rispetto alla PCI della sola lesione colpevole ha ridotto significativamente l’incidenza dell’endpoint composito di morte cardiovascolare ed infarto durante una mediana di follow-up di 36 mesi (7.8% vs 10.5%; HR [hazard ratio] 0.74, 95% CI [confidence interval] 0.60-0.91, p=0.004). La consistenza dei risultati favorevoli osservati nei diversi studi e confermati nel trial COMPLETE ha indotto le recenti linee guida Europee a raccomandare la strategia di rivascolarizzazione completa in classe IA in pazienti emodinamicamente stabili con STEMI⁹.

Biccirè:“Una rivascolarizzazione completa può richiedere procedure interventistiche lunghe e complesse, quando sarebbe indicato eseguirla?”

Capranzano: Tuttavia, in quest’ultimo setting clinico, il timing per ottenere la rivascolarizzazione completa delle lesioni non colpevoli rimane ancora indeterminato. Infatti, gli studi hanno implementato diversi timing per la PCI multivasale nello STEMI, ottenendo la rivascolarizzazione multivasale completa mediante un intervento immediato durante la stessa procedura della PCI primaria (PCI multivasale immediata) o mediante un successivo intervento di PCI pianificato durante la stessa ospedalizzazione indice o in un successivo ricovero programmato entro 45 giorni dalla PCI primaria (PCI multivasale differita)^5-8. Pertanto, il timing ottimale della PCI multivasale nello STEMI è attualmente dibattuto ed è stato valutato in recenti trial dedicati^10-12. Il presente articolo discute il disegno, le popolazioni, i risultati e le implicazioni cliniche degli studi sul timing della rivascolarizzazione delle lesioni non colpevoli nei pazienti emodinamicamente stabili con STEMI. Due trial randomizzati, il BIOVASC (Percutaneous Complete Revascularization Strategies Using Sirolimus Eluting Biodegradable Polymer Coated Stents in Patients Presenting With Acute Coronary Syndrome and Multivessel Disease) e il MULTISTARS AMI (MULTivessel Immediate vs. STAged RevaScularization in Acute Myocardial Infarction), hanno confrontato la PCI multivasale immediata versus la PCI multivasale differita in pazienti emodinamicamente stabili con sindromi coronariche acute^10-12.  Il BIOVASC è stato il primo studio randomizzato a valutare la questione del timing della rivascolarizzazione completa nell’infarto miocardico¹⁰. E’ un trial prospettico, multicentrico (29 centri Europei), open-label, di non-inferiorità, che ha randomizzato 1,525 pazienti con sindrome coronarica acuta (circa 40% con STEMI) alla PCI multivasale immediata o alla PCI delle lesioni non colpevoli differita. In quest’ultimo gruppo di pazienti il secondo intervento di PCI poteva essere effettuato durante la stessa ospedalizzazione o in un successivo ricovero programmato entro 6 settimane, a discrezione dell’investigatore. I principali criteri di esclusione includevano lo shock cardiogeno, il precedente intervento chirurgico di by-pass aorto-coronarico e la concomitante presenza di una occlusione cronica totale. Il trial ha mostrato che la rivascolarizzazione completa mediante PCI multivasale immediata è stata non inferiore rispetto a quella differita in termini di rischio dell’endpoint primario composito di morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, rivascolarizzazione non pianificata guidata dall’ischemia o eventi cerebrovascolari ad un anno dalla procedura indice (7.6% vs 9.4%; HR 0.78, 95% CI 0.55–1.11; p di non-inferiorità=0.0011). L’approccio di rivascolarizzazione completa mediante la PCI multivasale immediata è stato associato a più basse incidenze di rivascolarizzazione non pianificata guidata dall’ischemia e di infarto miocardico, attribuibili ad una riduzione degli eventi precoci che si sono verificati nel periodo compreso tra la procedura indice di PCI primaria e il secondo intervento di PCI programmato per completare la rivascolarizzazione delle lesioni non colpevoli. La mortalità per tutte le cause ad un anno è stata invece simile nei due gruppi di trattamento. Nel sottogruppo dei pazienti con STEMI (n=608) inclusi nel trial BIOVASC non sono state osservate differenze significative nell’endpoint primario composito ad un anno tra la rivascolarizzazione completa immediata versus quella differita (7.0% vs 8.3%; HR 0.84, 95% CI 0.47-1.50; p=0.55)¹¹. Inoltre, ad un anno di follow-up, tra la PCI multivasale immediata e quella differita non sono state evidenziate differenze statisticamente significative in termini di mortalità totale (2.3% vs 1.3%; HR 1.77, 95% CI 0.52-6.04; p=0.36), infarto miocardico (1.7% vs. 3.3%; HR 0.50, 95% CI 0.17-1.47; p=0.21), rivascolarizzazione non pianificata guidata dall’ischemia (4.1% vs 5.0%; HR 0.80, 95% CI 0.38-1.71; p=0.57), ed eventi cerebrovascolari (1.4% vs. 1.3%; HR 1.01, 95% CI 0.25-4.03; p=0.99), rispettivamente. Poiché l’infarto peri-procedurale potrebbe essere stato sottodiagnosticato nel gruppo di pazienti sottoposti a rivascolarizzazione completa immediata, è stata condotta un’analisi che escludendo tutti gli infarti procedurali ha mostrato simili incidenze di infarto spontaneo (1.3% nel gruppo di PCI multivasale immediata vs. 1.7% nel gruppo di PCI multivasale differita). Pertanto, sebbene con potere statistico limitato, l’analisi di sottogruppo STEMI del trial BIOVASC ha mostrato che i due approcci di rivascolarizzazione completa, mediante PCI multivasale immediata o differita, sono stati associati ad outcome clinici simili. Il trial MULTISTARS AMI è un trial randomizzato, prospettico, multicentrico (37 centri Europei coinvolti), open-label, disegnato per valutare se in pazienti emodinamicamente stabili con STEMI e malattia coronarica multivasale (N=840) la rivascolarizzazione completa mediante PCI multivasale immediata delle lesioni non colpevoli è non inferiore rispetto a quella differita e programmata tra 19 e 45 giorni dopo la PCI primaria della lesione colpevole¹². I principali criteri di esclusione hanno incluso una malattia significativa del tronco comune o dell’arteria coronarica discendente anteriore o circonflessa al tratto ostiale, una concomitante occlusione cronica totale, una ristenosi/trombosi intrastent, il precedente by-pass aorto-coronarico, una chirurgica cardiaca e non cardiaca pianificata, e le severe complicanze meccaniche dello STEMI. La PCI multivasale immediata rispetto a quella differita è risultata non inferiore e apparentemente anche migliore nel ridurre l’incidenza ad un anno dell’endpoint primario composito di mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, ictus, rivascolarizzazione non pianificata guidata dall’ischemia o ospedalizzazione per scompenso cardiaco.

Biccirè: “Quali sono i vantaggi, e quali i rischi, di eseguire una rivascolarizzazione multivasale urgente rispetto a quella differita?”

Capranzano: La differenza nell’endpoint primario, che ha raggiunto anche la superiorità statistica, è stata principalmente guidata da una riduzione significativa delle incidenze di infarto miocardico e rivascolarizzazione urgente con la PCI multivasale immediata rispetto a quella differita, con simili incidenze di morte, ictus e ospedalizzazione per scompenso cardiaco tra i due gruppi. L’eccesso di infarto miocardico osservato nel gruppo sottoposto a rivascolarizzazione completa mediante PCI differita è stato principalmente dovuto ad un aumento dell’infarto procedurale, mentre l’incidenza ad un anno dell’infarto spontaneo è stata simile tra i due gruppi di trattamento. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, gli infarti spontanei (7 su 8) si sono verificati prima dell’intervento di PCI programmato nel gruppo sottoposto a rivascolarizzazione completa differita. Inoltre, in quest’ultimo gruppo, in 23 casi su 39 l’evento di rivascolarizzazione non pianificata guidata dall’ischemia si è verificato prima di effettuare la PCI pianificata. Tuttavia, 13 di questi 23 eventi precoci di rivascolarizzazione non pianificata sono stati effettuati solo a causa di sintomi isolati di angina e non per una sindrome coronarica acuta. Pertanto, escludendo l’infarto procedurale, la differenza di eventi con la rivascolarizzazione multivasale differita rispetto a quella immediata può essere attribuita principalmente ad un eccesso di 10 eventi (circa 2%) di rivascolarizzazione non pianificata che può essere definita come urgente. Rimane il dubbio se questi eventi potevano essere evitati con una rivascolarizzazione completa mediante PCI multivasale differita ma effettuata durante la stessa ospedalizzazione, cioè ad un timing che non è stato applicato nel trial MULTISTARS AMI. A tal proposito, nel gruppo di pazienti sottoposti a PCI multivasale differita, la mediana di tempo dalla randomizzazione alla procedura programmata dopo la dimissione per trattare le lesioni non colpevoli è stata di 37 giorni (intervallo interquartile da 30 a 43 giorni). Non è escluso che tale finestra temporale abbia introdotto un bias a favore della non-inferiorità e superiorità della strategia di PCI multivasale immediata. Infine, la PCI multivasale immediata non è stata associata ad un aumento significativo di insufficienza renale, e i sanguinamenti e il successo procedurale sono stati simili nei due gruppi.

Biccirè: “Alla luce di quanto efficacemente esposto, quali sono i pazienti candidabili ad una PCI multivasale immediata? E quali quelli invece in cui sarebbe invece controindicata?”

Capranzano: Pertanto, il trial MULTISTARS AMI ha confermato che in pazienti con STEMI e stabilità emodinamica la PCI multivasale immediata rispetto a quella differita è associata a simili risultati di efficacia e sicurezza. Tuttavia, tali risultati vanno interpretati alla luce del rischio prevalentemente basso delle popolazioni arruolate nei trial descritti. E’ infatti rilevante notare che la maggior parte dei pazienti (circa 80%) del trial MULTISTISTARS MI presentava solo un vaso coinvolto da una lesione non colpevole. In generale, ci si può logicamente aspettare che la complessità delle lesioni non colpevoli abbia potuto influenzare la scelta dell’operatore di includere o escludere un paziente dalla randomizzazione a PCI multivasale immediata o differita.  Nei pazienti emodinamicamente stabili con STEMI e malattia coronarica multivasale la rivascolarizzazione completa di routine da effettuare durante la procedura indice o entro 45 giorni è raccomandata in Classe IA dalle più recenti linee guida Europee⁹. Tale raccomandazione è basata sui dati di diversi trial randomizzati che hanno mostrato che la rivascolarizzazione completa delle lesioni non colpevoli dello STEMI, ottenuta sia durante la stessa procedura della PCI primaria del vaso colpevole o mediante un ulteriore intervento pianificato durante la stessa ospedalizzazione o in un successivo ricovero elettivo, è sicura e riduce il rischio di re-infarto o rivascolarizzazioni future rispetto al trattamento della sola lesione colpevole^4-8. Tuttavia, le linee guida non forniscono una raccomandazione a favore di una PCI immediata vs differita delle lesioni coronariche non colpevoli dello STEMI, poiché al momento del loro rilascio non erano disponibili studi adeguati a valutare il timing ottimale della rivascolarizzazione completa nello STEMI. Tale mancanza di evidenze in associazione a studi osservazionali che hanno mostrato segnali di aumentato rischio di mortalità con la PCI multivasale immediata nello STEMI^13-14, hanno contributo alla attuale pratica interventistica comune di trattare solo la lesione colpevole e di differire il trattamento delle lesioni non colpevoli. I risultati dei trial BIOVASC e MULTISTARS AMI hanno dato un nuovo impulso alla rivascolarizzazione multivasale immediata nello STEMI, mostrando che tale strategia rispetto a quella di una PCI multivasale differita risulta essere non-inferiore in termini di outcome clinici, altrettanto sicura e associata con possibili vantaggi legati ad una riduzione delle rivascolarizzazioni urgenti, che si possono verificare durante la finestra temporale di attesa dell’intervento di PCI pianificato, e ad un minore uso di risorse sanitarie. Tali dati sono rassicuranti e supportano il concetto che la PCI immediata di tutte le lesioni coronariche angiograficamente significative durante la procedura indice non è associata con effetti dannosi, suggerendo l’opportunità di implementare tale approccio nel trattamento dei pazienti con STEMI e stabilità emodinamica. Tuttavia è importante sottolineare che lo studio MULTISTRAS AMI è stato disegnato per confrontare due strategie di PCI multivasale nello STEMI solo in termini di non-inferiorità che è quello che ha dimostrato in una popolazione di pazienti prevalentemente a più basso rischio, suggerendo che la PCI multivasale immediata nello STEMI non dovrebbe essere la strategia da preferire in tutti i pazienti, ma dovrebbe essere considerata in pazienti selezionati e in condizioni cliniche e logistiche di sicurezza. La decisione sul timing ottimale per ottenere la rivascolarizzazione delle lesioni coronariche non colpevoli in pazienti emodinamicamente stabili con STEMI e malattia multivasale dovrebbe considerare i seguenti fattori: 1) la complessità, la durata e il risultato della PCI della lesione colpevole; 2) le caratteristiche (numero, sede, severità e complessità) delle lesioni coronariche non colpevoli; 3) il rischio di complicanze procedurali; 4) il rischio di danno renale o di sanguinamento; e le condizioni logistiche. In assenza di instabilità emodinamica, la PCI multivasale immediata è preferibile nei casi di PCI non complicata della lesione colpevole e coesistenza di altre lesioni coronariche con anatomia non complessa, a basso rischio di complicanze procedurali e il cui trattamento non richiede un elevato volume di contrasto o di tempo procedurale aggiuntivi, in pazienti con nota normale funzione renale o in quelli a più basso rischio di sviluppare un danno renale acuto. La PCI delle lesioni coronariche non colpevoli dello STEMI potrebbe essere preferenzialmente differita in presenza di almeno una delle seguenti condizioni: PCI del vaso colpevole complessa o complicata; presenza di lesioni complesse o di lesioni che richiedono un’ulteriore valutazione clinica o funzionale; pazienti con insufficienza renale; elevato rischio di sviluppare danno renale acuto; o logistica sfavorevole.

Biccirè: “Dunque il timing della rivascolarizzazione è cruciale ai fini del miglioramento degli outcomes nei pazienti con infarto miocardico acuto?”

Capranzano: La rivascolarizzazione completa pianificata delle lesioni non colpevoli dello STEMI viene più comunemente effettuata durante l’ospedalizzazione indice piuttosto che in un successivo ricovero in elezione. Un’analisi pre-specificata del trial COMPLETE ha mostrato che nello STEMI il beneficio della rivascolarizzazione completa rispetto alla PCI della sola lesione colpevole si mantiene indipendentemente dal timing in cui vengono effettuate le procedure di PCI differita delle lesioni non colpevoli, cioè se durante la stessa ospedalizzazione o in un successivo ricovero programmato che nel trial è stato effettuato ad una mediana di 23 giorni dalla procedura indice¹⁵. Tuttavia, in questa analisi i due approcci di PCI multivasale differita non sono stati direttamente confrontati e dalle curve degli eventi apparirebbe che il beneficio della rivascolarizzazione completa rispetto al trattamento della solo lesione colpevole potrebbe essere più precoce quando la PCI delle lesioni non colpevoli viene effettuata durante la stessa ospedalizzazione. Quest’ultimo approccio potrebbe potenzialmente prevenire le rivascolarizzazioni urgenti che si sono osservate prima del successivo ricovero elettivo programmato nel gruppo di PCI multivasale differita del trial MULTISTARS AMI. In particolare, nel paziente STEMI il trattamento differito di tutte le lesioni coronariche dovrebbe essere effettuato preferibilmente durante l’ospedalizzazione indice in casi di instabilità emodinamica, in presenza di aspetti angiografici di alto rischio o di instabilità, in stenosi critiche del tronco comune o di tratti prossimali dei vasi, in stenosi severe, o in pazienti con compromissione ventricolare sinistra o valvulopatia significativa, specialmente l’insufficienza mitralica. Al contrario, la rivascolarizzazione completa potrebbe essere ottenuta più tardivamente durante un secondo ricovero programmato in caso di lesioni intermedie che andrebbe valutate funzionalmente, in assenza di caratteristiche angiografiche di instabilità.         

Biccirè: “In conclusione, Dott.ssa Capranzano, ci potrebbe riassumere le caratteristiche dei pazienti con STEMI sottoponibili a PCI multivasale immediata?”

Capranzano: Evidenze cliniche recenti mostrano che in pazienti con STEMI in condizioni di stabilità emodinamica la rivascolarizzazione completa mediante PCI multivasale immediata rispetto a quella differita è una strategia altrettanto sicura ed efficace, supportandone l’implementazione pratica in pazienti selezionati. La strategia di PCI multivasale immediata nello STEMI potrebbe essere particolarmente utile nei pazienti con malattia coronarica bi-vasale, con un rischio non elevato di sviluppare un danno renale acuto, e con lesioni non colpevoli ragionevolmente semplici, tali da non richiedere una procedura prolungata con l’uso di tecniche complesse e da essere associate ad un elevata probabilità di successo procedurale. In generale, la decisione di effettuare una rivascolarizzazione completa immediata deve essere individualizzata sulla base del rischio clinico del paziente e di considerazioni logistiche.  

Bibliografia

1. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J 2019;40:87-165.
2. Sorajja P, Gersh BJ, Cox DA, et al. Impact of multivessel disease on reperfusion success and clinical outcomes in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28:1709-16.
3. Jensen LO, Terkelsen CJ, Horváth-Puhó E, et al. Influence of multivessel disease with or without additional revascularization on mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Am Heart J 2015;170:70-8.
4. Wald DS, Morris JK, Wald NJ, et al. Randomized trial of preventive angioplasty in myocardial infarction. N Engl J Med 2013;369:1115–23.
5. Gershlick AH, Khan JN, Kelly DJ, et al. Randomized trial of complete versus lesion-only revascularization in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for STEMI and multivessel disease: the CvLPRIT trial. J Am Coll Cardiol 2015;65:963–72.
6. Engstrøm T, Kelbæk H, Helqvist S, et al. Complete revascularisation versus treatment of the culprit lesion only in patients with ST-segment elevation myocardial infarction and multivessel disease (DANAMI-3—PRIMULTI): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2015;386:665–71.
7. Smits PC, Abdel-Wahab M, Neumann FJ, et al. Fractional flow reserve-guided multivessel angioplasty in myocardial infarction. N Engl J Med 2017;376:1234–44.
8. Mehta SR, Wood DA, Storey RF, et al. Complete revascularization with multivessel PCI for myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381:1411-21.
9. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023;44:3720-3826.
10. Diletti R, den Dekker WK, Bennett J, et al. Immediate versus staged complete revascularisation in patients presenting with acute coronary syndrome and multivessel coronary disease (BIOVASC): a prospective, open-label, non-inferiority, randomized trial. Lancet 2023;401:1172-82.
11. Diletti R. Immediate versus Staged Complete Revascularization in Patients Presenting with STEMI and Multivessel Disease. Presented at TCT 2023 congress, San Francisco, CA USA. 
12. Stähli BE, Varbella F, Linke A, et al. Timing of Complete Revascularization with Multivessel PCI for Myocardial Infarction. N Eng J Med 2023;389:1368-79.
13. Iqbal MB, Nadra IJ, Ding L, et al. Culprit vessel versus multivessel versus in-hospital staged intervention for patients with ST-segment elevation myocardial infarction and multivessel disease: stratified analyses in high-risk patient groups and anatomic subsets of nonculprit disease. JACC Cardiovasc Interv 2017;10:11–23.
14. Kornowski R, Mehran R, Dangas G, et al. Prognostic impact of staged versus “one-time” multivessel percutaneous intervention in acute myocardial infarction: analysis from the HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) trial. J Am Coll Cardiol 2011;58:704-11.
15. Wood DA, Cairns JA, Wang J, et al; COMPLETE Investigators. Timing of Staged Nonculprit Artery Revascularization in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: COMPLETE Trial. J Am Coll Cardiol 2019;74:2713-23.