L’inclisiran, first-in-class small interfering RNA (siRNA), ha dimostrato in diversi studi clinici la sua efficacia nel ridurre (in associazione con la massima terapia ipolipemizzante orale tollerata) di circa il 50% i valori di colesterolo LDL, sia in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote che con malattia cardiovascolare aterosclerotica ed anche in prevenzione primaria in soggetti ad alto rischio cardiovascolare. Trattandosi del primo farmaco della sua classe è però fondamentale avere la più ampia conoscenza possibile del suo profilo di sicurezza e tollerabilità. Fino ad oggi questo è stato valutato dall’ analisi di tre trials di fase 3 (ORION-9, 10 e 11) in cui 1.833 pazienti seguiti per 18 mesi hanno ben tollerato l’inclisiran, presentando un rischio di eventi avversi pari al placebo, salvo per un aumentata probabilità di reazioni lievi a livello del sito di inoculazione del farmaco. Uno studio recentemente pubblicato su JACC (2) amplia ora la conoscenza sull’argomento basandosi sui dati di 7 trials, completati od ancora in corso, con un tempo di esposizione al farmaco fino a 6 anni.
L’end point di sicurezza comprendeva l’occorrenza di TESAEs (treatment-emergent serious adverse events), TEAEs (treatment-emergent adverse events) causa di sospensione del trattamento, TEAEs scientificamente rilevanti (eventi epatici, renali, muscolare o major adverse cardiovascular events, MACE) e, infine, variazioni di parametri laboratoristici o la comparsa di anticorpi antifarmaco (ADA) indotti dal trattamento. L’analisi ha incluso 5.544 pazienti di cui 3.576 hanno assunto inclisiran con quindi circa 10.000 pazienti/anno di esposizione e 20.000 somministrazioni (dose semestrale) annue. 1.968 hanno invece ricevuto il placebo. Le caratteristiche cliniche e demografiche di base erano simili tra i due gruppi. L’indicazione principale al trattamento era la malattia cardiovascolare aterosclerotica (84% in entrambi i gruppi) ed il 91% dei soggetti assumeva statine. Il 72,2% dei pazienti che ricevevano inclisiran lo assumevano da un periodo compreso tra 2 e 4 anni, l’8,6% da 5-6 anni ed una minoranza (2,1%) da più di 5 anni. Il confronto diretto col placebo era possibile solo per un periodo di 18 mesi in quanto posteriormente a quel termine il follow up era disponibile solo per i pazienti che ricevevano il farmaco. Per ovviare a tale limitazione è stato confrontato l’andamento delle curve di eventi avversi con l’inclisiran prima e dopo i 18 mesi per vederne eventuali variazioni ed è stato fatto un confronto quindi indiretto col placebo. Se la traiettoria delle curve dopo i 18 mesi era identica a quella precedente veniva cioè confermato il dato del confronto col placebo stimato nel primo anno e mezzo. Sempre per lo stesso motivo veniva inoltre calcolato l’exposure-adjusted incidence rates (EAIRs) ossia il numero di pazienti con eventi diviso per il totale di pazienti/anni di esposizione al farmaco.
L’analisi dei risultati dello studio ha confermato che, con l’eccezione dei TEAEs a livello della sede d’iniezione (9,3% vs 1,8%, più comuni nelle donne), l’inclisiran non si associa ad un aumento di eventi avversi. In particolare non vi erano differenze relativamente ai TESAEs (32,2% vs 22,1%, EAIRs di 13,8 vs 18,14 per 100 pazienti/anno) ed ai TEAEs (treatment-emergent adverse events) causa di sospensione del trattamento (3,2% vs 1,7%, EAIRs di 1,12 vs 1,27 per 100 pazienti/anno). Tra i secondi il più frequente era la comparsa di neoplasie che non era comunque superiore nel gruppo inclisiran (1,0% vs 0,5%, EAIRs di 0,36 vs 0,37 per 100 pazienti/anno). Nessun aumento si è rilevato relativamente ad eventi avversi renali (EAIRs di 2,12 vs 2,70 per 100 pazienti/anno), epatici (EAIRs di 1,24 vs 2,41 per 100 pazienti/anno) o muscolari od all’incidenza di diabete (EAIRs di 4,04 vs 7,08 per 100 pazienti/anno). I MACE sono stati numericamente inferiori nel gruppo inclisiran (EAIRs di 3,79 vs 6,75 per 100 pazienti/anno). La comparsa di ADA era relativamente rara (4,6%), prevalentemente transitoria (3,6%) e non responsabile di TESAEs o TEAEs causa di sospensione del trattamento.
Lo studio sconta due principali limitazioni, legate alle metodiche statistiche di confronto col placebo ad al numero contenuto (circa 10% del totale) di pazienti in trattamento da più di 4 anni, ma ciò nonostante i suoi dati sembrano supportare la sicurezza e la buona tollerabilità dell’uso protratto dell’inclisiran.
Bibliografia:
- Ray KK, Wright RS, Kallend D et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2020; 382: 1507-1519
- Wright RS, Koenig W, Landmesser U et al. Safety and tolerability of inclisiran for treatment of yhpercholesterolemia in 7 clinical trials. JACC 2023; 82: 2251-2261