Budassi: L’insufficienza mitralica (IM) moderata-severa: qual è la prevalenza nella popolazione generale?
Bartorelli: L’IM di gravità moderata o maggiore è presente in <1% delle persone di età inferiore a 50 anni, ma si riscontra in quasi 1 persona su 10 di età superiore a 75 anni.
Budassi: Qual è la differenza tra IM primitiva e secondaria?
Bartorelli: L’IM primaria (IMP), cioè degenerativa o organica è causata da anomalie in uno o più componenti della valvola mitrale (VM), come i lembi valvolari, le corde tendinee o i muscoli papillari. L’IM secondaria (IMS), definita anche funzionale perché la valvola mitralica è di per sé normale, si verifica come risultato della dilatazione dell’anulus valvolare e della distorsione geometrica dell’apparato sottovalvolare secondaria alla disfunzione e alla dilatazione del ventricolo sinistro associate a scompenso cardiaco ischemico o non ischemico.
Budassi: Cosa comporta avere un’insufficienza mitralica severa? In altre parole cosa rischia il paziente?
Bartorelli: L’IM severa (IMS) è un predittore di esiti sfavorevoli dovuti a un maggior numero di ricoveri per scompenso cardiaco, a una qualità di vita ridotta e a una sopravvivenza più breve. In effetti, sono stati riportati tassi di mortalità rispettivamente del 20% a 1 anno e del 50% a 5 anni. Inoltre, esiste una relazione diretta tra la gravità dell’IM e la mortalità.
Budassi: Quali sono le evidenze in favore della correzione chirurgica in questi pazienti?
Bartorelli: Sebbene l’IMS possa essere corretta chirurgicamente con la riparazione o la sostituzione della VM, l’approccio chirurgico non ha mai dimostrato chiaramente di alterare la storia naturale dell’IMS o di migliorare la sopravvivenza. Un’altra importante limitazione della chirurgia è che fino al 50% dei pazienti può non soddisfare i criteri di idoneità a causa dell’elevato rischio operatorio associato all’età avanzata, alla compromissione della funzione del ventricolo sinistro ed alla presenza di comorbilità multiple
Budassi: Quali dispositivi transcatetere sono disponibili oggi?
Bartorelli: Attualmente, la riparazione transcatetere edge-to-edge (TEER) per l’IMS comprende la MitraClip™ (Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA) e il PASCAL™ (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA). Altri dispositivi percutanei, la cui utilità è ancora limitata, sono il Carillon Mitral Contour System™ (Cardiac Dimensions, Kirkland, WA, USA), che effettua l’anuloplastica indiretta, il Cardioband Mitral System™ (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA), che effettua l’anuloplastica diretta e il Mitralign™ (Tewksbury, MA, USA), che tenta di imitare l’anuloplastica con sutura chirurgica
Budassi: Come funziona la procedura transcatetere con Mitraclip?
Bartorelli: La procedura transcatetere con MitraClip si basa sulla tecnica chirurgica edge-to-edge di Alfieri e permette la riparazione dell’IM attraverso l’approssimazione dei lembi valvolari mitralici con la creazione di un doppio orifizio mitralico utilizzando un approccio venoso percutaneo e transettale. Il dispositivo della MitraClip consente di posizionare e riposizionare la clip in tempo reale sotto guida transesofagea per ottimizzare la riduzione dell’IM.
Budassi: Quali sono le evidenze scientifiche a favore di questo trattamento transcatetere?
Bartorelli: Lo studio multicentrico, randomizzato, controllato in parallelo e in aperto COAPT (Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation trial) ha arruolato 614 pazienti con IMS di grado 3+/grado 4+, che rimanevano sintomatici nonostante la terapia medica massimale (GDMT). I soggetti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con MitraClip+GDMT (n=302) o alla sola GDMT. (n=312). L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dal ricovero per scompenso cardiaco entro 2 anni, compresi gli eventi ricorrenti. Gli endpoint secondari di efficacia includevano IM ≤2+, morte per tutte le cause, morte o ricovero per scompenso cardiaco e ricoveri per tutte le cause a 1 e 2 anni. Il follow-up clinico ed ecocardiografico è stato eseguito a 30 giorni, 6 mesi, 1 anno, 18 mesi e 2, 3, 4 e 5 anni. Il trattamento con MitraClip+GDMT è risultato significativamente superiore nel ridurre i ricoveri per scompenso cardiaco ad ogni stadio temporale. Inaspettatamente, anche la mortalità, è risultata più bassa nei pazienti trattati con MitraClip. La riduzione della mortalità è emersa prevalentemente dopo oltre un anno dal trattamento, un effetto ritardato coerente con i benefici a lungo termine derivanti da una riduzione duratura della gravità del sovraccarico di volume del ventricolo sinistro
Budassi: Quali sono state le modifiche ecocardiografiche al follow up che testimoniavano la riduzione del sovraccarico del ventricolo sinistro in seguito a trattamento transcatetere dell’IMS?
Bartorelli: A 1 anno è stata osservata una tendenza positiva verso un rimodellamento inverso del ventricolo sinistro. La variazione del volume telediastolico del ventricolo sinistro rispetto al basale è stata di -3,7 mL nel braccio trattato con il dispositivo rispetto a +17,1 mL nel braccio di controllo (p=0,004).
Budassi: E dal punto di vista dei sintomi c’è stato miglioramento?
Bartorelli: A 1 e 2 anni, il 72,2% e il 59,2% dei pazienti trattati con MitraClip erano in classe NYHA I o II rispetto al 49,6% e al 39,3% dei pazienti di controllo (p<0,001). È da notare che 67 (21,5%) pazienti randomizzati a sola GDMT sono stati sottoposti a TEER, 5 prima di 2 anni e 62 in seguito, un numero pari al 44,9% dei pazienti di controllo sopravvissuti a 2 anni. Questi pazienti sottoposti a TEER “ritardata” hanno mostrato un esito migliore in termini di morte o ricovero per scompenso cardiaco (HR, 0,53) durante il successivo follow-up, analogamente alla coorte di pazienti inizialmente randomizzati al trattamento con MitraClip.
Budassi: Com’è stato recepito questo importante studio nelle linee guida?
Bartorelli: Se i pazienti con IMS soddisfano i criteri di inclusione del COAPT, è stata data una raccomandazione IIa per la MitraClip, mentre una raccomandazione IIb è stata assegnata a questo trattamento dopo un’attenta valutazione di altre opzioni terapeutiche se questi criteri non erano soddisfatti. Se i pazienti con IMS soddisfano i criteri di inclusione del COAPT, è stata data una raccomandazione IIa per la MitraClip, mentre una raccomandazione IIb è stata assegnata a questo trattamento dopo un’attenta valutazione di altre opzioni terapeutiche se questi criteri non erano soddisfatti
Budassi: Quali sono stati i risultati a 5 anni dello studio COAPT?
Bartorelli: L’endpoint composito di morte e ricovero per scompenso cardiaco a 5 anni è stato inferiore tra i pazienti trattati con MitraClip rispetto a quelli che hanno ricevuto la sola GDMT. ). Vi è da notare che il tasso di ricoveri per scompenso cardiaco entro 3 anni è stato del 46,8% nel braccio MitraClip e del 76,4% nel braccio della terapia medica (HR, 0,46; 95% CI, 0,36-0,57), mentre dal terzo al quinto anno il tasso di ricoveri per scompenso cardiaco è stato rispettivamente del 30,7% e del 34,3% (HR, 0,85; 95% CI, 0,55-1,33), una tendenza che può essere spiegata dal disegno dello studio che permetteva il crossover a 2 anni dei pazienti randomizzati a sola terapia medica. All’ecocardiografia a 5 anni, i pazienti trattati con MitraClip presentavano una IM meno grave, ma un gradiente medio diastolico della valvola mitrale leggermente più elevato e un’area più piccola dell’orifizio valvolare. Tuttavia, nessuno di loro ha richiesto un intervento chirurgico per una stenosi grave della valvola mitrale e in tutti si è verificato un miglioramento dei sintomi e della classe NYHA. Nonostante il COAPT abbia dimostrato un profilo di rischio-beneficio favorevole gli esiti avversi hanno continuato ad accumularsi nei 5 anni di follow-up in entrambi i gruppi, tanto che il 73,6% dei pazienti trattati con MitraClip e il 91,5% di quelli di controllo sono deceduti o hanno richiesto ricovero per scompenso cardiaco, mentre la loro mortalità è stata rispettivamente del 57,3% e del 67,2%. Questi dati sottolineano ulteriormente la gravità della malattia e l’esigenza di identificare precocemente i candidati appropriati per il trattamento con MitraClip
Budassi: Gli ottimi risultati dello studio COAPT non si sono replicati nello studio MITRA- FR ci potrebbe riassumere le motivazioni di una cosi grande differenza tra i due principali studi randomizzati sul trattamento con mitraclip della IMS?
Bartorelli: Lo studio MITRA-FR (Percutaneous Repair with the MitraClip Device for Severe Functional/Secondary Mitral Regurgitation) ha randomizzato più di 300 pazienti con IMS e scompenso cardiaco alla TEER con MitraClip insieme alla terapia medica o alla sola terapia medica. L’endpoint clinico primario a 12 mesi, un composito di morte per qualsiasi causa o di ricovero per scompenso cardiaco non programmato, è risultato negativo non avendo mostrato differenze significative tra il gruppo di intervento e quello di controllo (54,6% vs. 51,3%, OR, 1,16, 95%; CI, 0,73-1,84, p=0,53). È molto importante capire perché i risultati del COAPT sono stati positivi mentre quelli del MITRA-FR negativi. Ci sono state chiare differenze tra i due studi per quanto riguarda la selezione dei pazienti, l’ottimizzazione del trattamento medico, il successo procedurale e, soprattutto, la gravità dell’IM e i parametri volumetrici e funzionale del ventricolo sinistro. I pazienti del MITRA-FR infatti avevano una IM meno grave ed un volume del VS maggiore, inoltre un maggior numero di pazienti nel COAP ha avuto più di una CLIP impiantata. A confermare ulteriormente questi risultati è da notare che l’unico sottogruppo COAPT che non ha tratto beneficio da MitraClip+GDMT comprendeva pazienti con minore gravità della IM (EROA <30 mm2) ed in presenza di un ventricolo sinistro più dilatato (LVEDVi >96 ml/m2).
Budassi: Sulla base di questi dati quali sono i pazienti che dovremmo selezionare per la procedura di TEER?
Bartorelli: I pazienti con un profilo simile a quello dei pazienti randomizzati a MitraClip nel COAPT quindi con maggiore IM e minore dilatazione e/o disfunzione del ventricolo sinistro hanno maggiori probabilità di rispondere alla TEER. E’ stato proposto un cut-off di 0,14 per il rapporto tra EROA/volume telediastolico del ventricolo sinistro per capire quali valvole presentavano un’insufficienza davvero grave.
Budassi: Considerando gli anni di arruolamento dello studio COAPT (2012-2017) e del MITRA-FR (2013-2017) che prospettive future intravede per le procedura di TEER?
Bartorelli: La MitraClip utilizzata negli studi COAPT e MITRA-FR era un dispositivo di prima generazione, mentre ora è disponibile una quarta generazione dotata di diverse caratteristiche innovative che si prevede miglioreranno ulteriormente il successo procedurale, la riduzione dell’IM e la persistenza del risultato.