I  pazienti con arteriopatia periferica rappresentano una popolazione ad altissimo rischio di eventi cardiovascolari  e periferici maggiori (1). Inoltre, nei pazienti con precedente rivascolarizzazione degli arti inferiori è stato riportato  un aumentato rischio di ulteriori eventi ischemici periferici, anche molti anni dopo la procedura (2). Esattamente un anno fa, Bonaca MP e coll (3) pubblicavano su NEJM i risultati dello studio VOYAGER-PAD (Vascular Outcomes Study of ASA Along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for PAD), riportando  che a 3 anni dalla rivascolarizzazione circa il 20% dei pazienti presentava un nuovo evento avverso cardiovascolare o  a carico dell’asse arterioso periferico, nonostante la totalità dei pazienti fosse in terapia con aspirina, l’80% assumesse statina e il 50% clopidogrel. In questo studio, l’aggiunta all’aspirina di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno riduceva del 15% i primi eventi avversi, con un number needed to treat (NNT) per evitare un primo evento di 39 pazienti a 3 anni (3).

Nell’edizione del 2021 dell’American College of Cardiology, sono stati presentati, in contemporanea con la pubblicazione online su JACC, i risultati di un’analisi pre-specificata del VOYAGER-PAD, in cui è stato valutato l’effetto di rivaroxaban sulla totalità (primo e successivi) degli eventi avversi inclusi nell’end-point primario (ischemia acuta degli arti inferiori, amputazione maggiore, infarto miocardico, stroke ischemico o morte cardiovascolare) e di eventi vascolari  addizionali come le rivascolarizzazioni periferiche e il tromboembolismo venoso (4).

Durante i 3 anni di follow-up, tra i 6564 pazienti randomizzati  si sono verificati 4714 eventi vascolari totali, di cui 1614 erano end-point primari e 3100 eventi vascolari addizionali (prevalentemente nuova rivascolarizzazione periferica).

Rispetto ai  pazienti con un singolo evento, i pazienti con molteplici eventi   avevano più frequentemente una storia di precedente rivascolarizzazione e lesioni vascolari piu estese.  Rivaroxaban riduceva significativamente  la totalità degli endopoint primari (HR 0.86, 95% IC 0.75-0.98,; P=0.02) e degli eventi vascolari  totali ((HR 0.86, 95% IC 0.79-0.95; P=0.003). Questa riduzione si traduceva in una stima di 4,4 eventi primari e 12.5 eventi vascolari totali  in meno su 100 pazienti trattati con rivaroxaban per 3 anni. In particolare, rivaroxaban riduceva in maniera significativa il numero di ischemie acute, di rivascolarizzazioni periferiche e di tromboembolismo venoso.

Considerazioni

I risultati di questa analisi pre-specificata del trial VOYAGER-PAD appaiono clinicamente rilevanti in quanto richiamano l’attenzione su una popolazione di pazienti che è spesso trascurata nonostante abbia un rischio di eventi cardiovascolari elevatissimo e su cui le opzioni terapeutiche fino ad oggi disponibili sono state limitate e comunque scarsamente utilizzate.

Rispetto al primo report dello studio, gli autori hanno considerato la totalità degli eventi avversi che si sono verificati nel corso dei 3 anni di follow-up ( e non solo il primo evento) e hanno dimostrato come questi eventi siano estremamente numerosi. Considerando gli eventi totali, il beneficio di rivaroxaban in aggiunta all’aspirina  appare amplificato. Sebbene, il beneficio sia principalmente dovuto alla riduzione del  numero di nuove rivascolarizzazioni, questo risultato è  clinicamente rilevante perché tali eventi impattano in maniera importante sulla qualità di vita dei pazienti e sui costi sanitari. Alla luce dei dati dello studio VOYAGER-PAD, sembrerebbe che il rivaroxaban debba entrare a far parte del nostro armamentario farmacologico nei pazienti con PAD. In Italia recentemente l’AIFA ha riconosciuto la rimborsabilità di rivaroxaban 2.5 mg nei pazienti con PAD sintomatica (pregressa rivascolarizzazione con bypass aorto-femorale o femoro-popliteo, angioplastica delle arterie iliache o infra-inguinali, amputazione di gamba o di piede per causa vascolare, claudicatio intermittens associata a stenosi carotidea o degli arti inferiori o rapporto tra pressione arteriosa  caviglia/braccio <0.9).Tuttavia è necessario considerare che nel trial VOYAGER-PAD (3) il beneficio di rivaroxaban era controbilanciato da un aumento significativo del rischio di eventi emorragici. In particolare le emorragie maggiori (secondo i criteri della  Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi)  erano significativamente aumentate nei pazienti randomizzati ad aspirina più rivaroxaban vs aspirina da sola (HR 1.42, 95%CI 1.10-1.84; p=0.007). Nella pratica clinica quotidiana, pertanto, è importante bilanciare adeguatamente il rischio emorragico e il rischio vascolare del singolo paziente, al fine di identificare correttamente il paziente ideale che può trarre il massimo beneficio da questa nuova terapia di associazione. In assenza di specifiche strategie adeguatamente validate su questa popolazione, il giudizio clinico appare come l’unico strumento applicabile nella selezione del paziente.

REFERENCES

1. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, Hirsch AT, Goto S, Mahoney EM, Wilson PW, Alberts MJ, D’Agostino R, Liau CS, Mas JL, Röther J, Smith SC Jr, Salette G, Contant CF, Massaro JM, Steg PG; REACH Registry Investigators. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA. 2010;304:1350-7.
2. Bonaca MP, Gutierrez JA, Creager MA, Scirica BM, Olin J, Murphy SA, Braunwald E, Morrow DA. Acute Limb Ischemia and Outcomes With Vorapaxar in Patients With Peripheral Artery Disease: Results From the Trial to Assess the Effects of Vorapaxar in Preventing Heart Attack and Stroke in Patients With Atherosclerosis-Thrombolysis in Myocardial Infarction 50 (TRA2°P-TIMI 50). Circulation. 2016 ;133:997-1005. 
3. Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS, Debus ES, Nehler MR, Patel MR, Fanelli F, Capell WH, Diao L, Jaeger N, Hess CN, Pap AF, Kittelson JM, Gudz I, Mátyás L, Krievins DK, Diaz R, Brodmann M, Muehlhofer E, Haskell LP, Berkowitz SD, Hiatt WR. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med. 2020;382:1994-2004.
4. Bauersachs RM, Szarek M, Brodmann M, et al. Total Ischemic Event Reduction with Rivaroxaban after Peripheral Arterial Revascularization in the VOYAGER PAD Trial, Journal of the American College of Cardiology (2021). doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.05.003.