Vericiguat ha dimostrato, nello studio VICTORIA (1), di ridurre del 10% l’end-point composito di mortalità cardiovascolare (CV) e ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (SC) in una popolazione ad altissimo rischio di eventi quale è quella dei pazienti con SC cronico a frazione di eiezione ridotta (SCrFE) e recente instabilizzazione. Vericiguat è quindi stato proposto come il possibile V pilastro della terapia farmacologica dello SC nei pazienti che presentino, nonostante la terapia ottimizzata, un ulteriore episodio di instabilizzazione clinica. L’ipotesi che vericiguat possa essere considerato il V pilastro anche nelle fasi di stabilità clinica dei pazienti con SC cronico è stata testata nello studio VICTOR, i cui risultati sono stati presentati nel corso dell’ultimo Congresso dell’European Society of Cardiology (ESC) e contemporaneamente pubblicati online ahead of print su Lancet (2).
VICTOR è uno studio di fase 3 in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato, tra novembre 2021 e dicembre 2023, 6100 pazienti di età >18 anni con SCrFE, senza recente ricovero per SC nei 6 mesi precedenti o necessità di somministrazione ambulatoriale di diuretici per via endovenosa nei 3 mesi precedenti alla randomizzazione. I pazienti sono stati randomizzati, 1:1, a vericiguat o placebo. L’endpoint primario è stato un composito di morte CV o prima ospedalizzazione per SC.
Sono stati inclusi pazienti con valori di NT-proBNP, misurato entro 30 giorni dalla randomizzazione, compresi tra 600 e 6.000 pg/ml. Questo criterio di inclusione era basato su un’analisi post-hoc dello studio VICTORIA che aveva mostrato una perdita di efficacia di vericiguat nei pazienti con valori di NT-proBNP >6000 pg/ml.
Le caratteristiche dei due gruppi erano ben bilanciate, in particolare la prescrizione di farmaci evidence-based era paragonabile e molto elevata nei due gruppi: beta-bloccanti 94%, anti-aldosteronici 77%, Ace-inibitori/sartani/ARNI 94%, di cui ARNI 56%, gliflozine 59%. A conferma della stabilità clinica dei pazienti, il 48% circa dei pazienti non era mai stato ospedalizzato per SC, il 79% dei pazienti era in classe NYHA II e il 30% dei pazienti non assumeva diuretico al momento dell’arruolamento.
Nel corso del follow-up (mediana 18.5 mesi), vericiguat non ha ridotto l’endpoint primario che si è verificato nel 18% dei pazienti trattati con vericiguat e nel 19.1% dei pazienti trattati con placebo (HR: 0.93; 95%IC 0.83-1.04, p=0.22). Tuttavia, l’end-point secondario chiave di morte CV (9.6% vs 6.8%; HR 0.83, 0.71-0.97) e l’end-point secondario morte per tutte le cause (12.3% vs 14.4%; HR 0.84, HR 0.74-0.97) sono stati inferiori nel gruppo di trattamento rispetto al placebo. Al contrario, le ospedalizzazioni per SC non sono state ridotte da vericiguat. L’analisi per sottogruppi ha dimostrato risultati coerenti, senza significativa eterogeneità.
Considerazioni.
I risultati dello studio VICTOR, non avendo raggiunto la significatività nella riduzione dell’end-point primario, hanno suscitato grande delusione nella platea dei congressisti dell’ESC che ne hanno seguito la presentazione, confutando l’ipotesi che vericiguat possa rappresentare il V pilastro della terapia dello SC nel paziente stabile.
In particolare, la mancanza di riduzione delle ospedalizzazioni da un lato e la riduzione della mortalità dall’altro sono apparse in un primo momento incomprensibili, in quanto innanzitutto speculari rispetto a quanto osservato nel VICTORIA e comunque in antitesi con i precedenti grandi trial sullo SC in cui le ospedalizzazioni classicamente risultavano significativamente ridotte.
Una possibile spiegazione dell’assenza di beneficio sulle ospedalizzazioni può essere rappresentata dalle caratteristiche della popolazione studiata che infatti rappresenta la popolazione di trial con la più alta percentuale di implementazione, al basale, di terapia evidence-based moderna, con percentuali di ARNI e gliflozine vicine al 60%. Inoltre, l’80% dei pazienti era in classe NYHA 2 e solo il 14% dei pazienti aveva avuto un ricovero per SC nell’anno precedente (per contro nel PARADIGM, in cui anche >80% dei pazienti era in classe NYHA II, il 42% dei pazienti aveva avuto un ricovero nell’anno precedente). Infine, in VICTOR, fino al 30% della popolazione non assumeva diuretico al momento dell’arruolamento, indicando una condizione di particolare stabilità clinica, raggiunta verosimilmente con la terapia ottimizzata.
Con una tale popolazione, particolarmente ben trattata e ben stabilizzata, è quindi probabile che le ospedalizzazioni per SC possano non rappresentare un end-point adeguato per valutare l’efficacia di un farmaco. Infatti, in un’analisi esplorativa dello studio, pubblicata in anteprima su JACC (3), in cui è stato considerato un end-point allargato di peggioramento dello SC, comprensivo di ospedalizzazioni, visite urgenti per terapia diuretica endovenosa o intensificazione della terapia diuretica per os in setting ambulatoriali, vericiguat ha ridotto significativamente sia gli episodi di peggioramento dello SC (22.5% in vericiguat vs 24.5% , HR 0.90; 95%IC 0.81-1.00, P=0.04) sia l’end-point composito di morte CV e peggioramento dello SC ( 30% in vericiguat vs 33% in placebo; HR 0.90, 95% IC 0.82-0.98; p=0.016). Inoltre, come sottolineato dagli autori, è importante notare che le ospedalizzazioni possono non rappresentare un end-point adeguato in quanto influenzate dall’organizzazione dei vari sistemi sanitari e in particolari regioni del Mondo a basso-medio reddito possono non essere garantite. In effetti, più della metà dei pazienti del VICTOR è stata arruolata nell’Europa dell’Est e nell’America Latina/Sud America. Infine, il VICTOR è il primo studio sullo SCrFE condotto dopo l’epidemia del COVID che potrebbe aver aumentato la soglia per le ospedalizzazioni per SC, favorendone una gestione ambulatoriale.
In merito alla osservata riduzione della mortalità CV e totale, è possibile che il più lungo follow-up del VICTOR rispetto al VICTORIA ( 18.5 vs 10.8 mesi, rispettivamente) insieme alla minore incidenza di ospedalizzazioni rispetto alle morti CV (1.7 volte più frequenti nel VICTOR vs 3.4 volte più frequenti nel VICTORIA) abbia favorito la positività del risultato, in quanto avendo lo studio utilizzato un end-point composito, solo il primo evento viene considerato nell’analisi degli eventi. A conferma di questa ipotesi una pooled analisi dei risultati di VICTOR e VICTORIA, anch’essa presentata all’ESC e pubblicata su Lancet online (4), ha documentato che nella popolazione totale di 11155 pazienti sia con SC worsening che stabilizzato, vericiguat non solo ha ridotto in maniera significativa, in un follow-up mediano di 15 mesi, l’end-point composito primario di morte CV e ospedalizzazioni (HR 0.91; 95%IC 0.85-0.98, P=0.0088), ma anche le singole componenti di morte CV (HR 0.89; 95%IC 0.80-0.98, P=0.02) e ospedalizzazioni per SC (HR 0.92; 95%IC 0.84-1.00, P=0.04).
In conclusione, benché negativi i risultati dello studio VICTOR, appaiono comunque molto rilevanti, perché indicano che il miglioramento della prognosi ottenuta grazie all’implementazione dei 4 pilastri della terapia dello SC richiede l’identificazione di end-point clinici alternativi a quelli tradizionalmente utilizzati. Infatti, la necessità di visite urgenti e/o di potenziamento della terapia diuretica sono altamente impattanti sulla vita dei pazienti affetti da SC e quindi il beneficio documentato da vericiguat nell’analisi esplorativa appare molto rilevante. Trial dedicati che abbiano come end-point primario questi eventi sono, pertanto, auspicabili.
References
1. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2020; 382: 1883–93.
2. Butler J, Mc Mullan CJ, Anstram K et al. Vericiguat in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction (VICTOR): a double-blind, placebo- controlled, randomised, phase 3 trial.Lancet; Published online August 30, 2025 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25) 01665-4.
3. Zannad F, Reddy YNV, Barash I, et al. Effect of Vericiguat on Worsening Heart Failure in Compensated Outpatients with HFrEF: Insights from VICTOR, JACC (2025), doi: https:// doi.org/10.1016/j.jacc.2025.08.051.
4. Zannad F, O’Connor CM, Butler J, et al. Vericiguat for patients with heart failure and reduced ejection fraction across the risk spectrum: an individual participant data analysis of the VICTORIA and VICTOR trials. Lancet. 2025 Aug 29. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01682-4