L’acido bempedoico è stato valutato in due studi in pazienti ipercolesterolemici con una storia di intolleranza alle statine. In uno di questi, studi l’acido bempedoico è stato somministrato a dosi crescenti (60, 120, 180 e 240 mg, 2 settimane per ogni dose): dopo 8 settimane di trattamento si è osservata una riduzione media del 32% nei livelli di LDL-C, con il 62% dei pazienti trattati con acido bempedoico in grado di raggiungere il target. I livelli di nonHDL-C, colesterolo totale, apoB e hs-CRP sono risultati significativamente ridotti (5). L’incidenza di eventi avversi di tipo muscolare è risultata simile nei due gruppi.
Nell’altro studio, l’acido bempedoico è stato comparato con ezetimibe o in associazione a ezetimibe in pazienti con o senza intolleranza alle statine. In monoterapia, l’acido bempedoico induce una riduzione dei livelli di LDL-C fino al 30% (vs 21,2% di riduzione osservata con ezetimibe in monoterapia), mentre in combinazione con ezetimibe si è osservata una riduzione fino al 48% (6).
L’acido bempedoico è anche stato testato in pazienti già in terapia statinica. Uno studio ha valutato l’effetto di due dosi (120 o 180 mg) di acido bempedoico in pazienti che assumevano atorvastatina (10 o 20 mg), simvastatina (5, 10 o 20 mg), rosuvastatina (5 o 10 mg) o pravastatina (10, 20 o 40 mg) da almeno 3 mesi e con livelli di LDL-C 115-220 mg/dL. Dopo 3 mesi di trattamento, l’acido bempedoico ha indotto una significativa riduzione dei livelli di LDL-C (17% con 120 mg e 24% con 180 mg) rispetto al placebo (4%), inducendo un miglioramento generale del profilo lipidico, con una buona tollerabilità (7). Non è stata osservata un’incidenza maggiore di eventi avversi rispetto al gruppo trattato con placebo. Lo studio CLEAR Wisdom, condotto in 779 pazienti ad elevato rischio cardiovascolare e livelli di LDL-C>100 mg/dL nonostante in terapia con dosi medio-alte di statine, ha mostrato una riduzione pari al 17,4% rispetto al placebo, e eventi avversi comparabili tra i due gruppi di trattamento (8). Lo studio CLEAR Serenity ha valutato l’effetto dell’acido bempedoico 180 mg (o placebo) in un gruppo di pazienti ipercolesterolemici con una storia di intolleranza ad almeno due statine, mostrando significativa riduzione dei livelli di LDL-C (-23,6% vs -1,3% con placebo) e degli altri parametri lipidici (9), con un’incidenza di eventi avversi simile nei gruppi di trattamento (Tabella 1). Allo stesso modo, il CLEAR Tranquillity ha dimostrato che l’acido bempedoico in combinazione con ezetimibe in pazienti in grado di tollerare solo la dose più bassa disponibile della statina e con LDL-C>100 mg/dL induce una riduzione del 28,5% (vs ezetimibe da sola) dopo 12 settimane e riduce anche gli altri parametri lipidici e hs-CRP, con un profilo di tollerabilità paragonabile a quella del placebo (10), confermando l’efficacia e la sicurezza dell’acido bempedoico anche in pazienti che non possono utilizzare statine.
È attualmente in corso uno studio (CLEAR Outcomes) per valutare l’effetto del trattamento con acido bempedoico (durata del trattamento: ~3,5 anni) sugli eventi cardiovascolari in pazienti ad elevato rischio cardiovascolare con intolleranza alle statine, con l’obiettivo di arruolare 12.600 pazienti in tutto il mondo. I risultati di questo studio sono attesi per il 2022.
In conclusione gli studi pre-clinici hanno mostrato che l’acido bempedoico migliora il profilo lipidico e la progressione della placca aterosclerotica in modelli sperimentali in vivo ed in vitro. Studi di fase 2 e fase 3 hanno confermato che il farmaco migliora il profilo lipidico in pazienti con ipercolesterolemia; rimane fondamentale aspettare i risultati dello studio di outcome per capire se questo si possa tradurre anche in un beneficio clinico, potendo così rappresentare un’ulteriore arma a disposizione del cardiologo per il trattamento del paziente a rischio cardiovascolare, sia in presenza di intolleranza alle statine, sia come terapia di combinazione.
Fonti:
5.Thompson PD, Rubino J, Janik MJ, MacDougall DE, McBride SJ, Margulies JR, Newton RS. Use of ETC-1002 to treat hypercholesterolemia in patients with statin intolerance. J Clin Lipidol. 2015; 9: 295-304.
6.Thompson PD, MacDougall DE, Newton RS, Margulies JR, Hanselman JC, Orloff DG, et al. Treatment with ETC-1002 alone and in combination with ezetimibe lowers LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients with or with out statin intolerance. J Clin Lipidol. 2016; 10:556-567.
7. Ballantyne CM, McKenney JM, MacDougall DE, Margulies JR, Robinson PL, Hanselman JC, Lalwani ND. Effect of ETC-1002 on Serum Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Hypercholesterolemic Patients Receiving Statin Therapy. Am J Cardiol. 2016; 117: 1928-1933.
8. https://www.esperion.com/wp-content/themes/esperion/assets/pdfs/2019_Goldberg_Efficacy-and-Safety-of-Bempedoic-Acid-Added-to-Maximally-
Tolerated-Statins-in-Patients-with-hypercolesterolemia-and-High-Cardiovascular-Risk_The-CLEAR-Wisdom-Trial_ACC-19.pdf.
9. Laufs U, Banach M, Mancini GBJ, Gaudet D, Bloedon LT, Sterling LR, et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. J Am Heart Assoc. 2019; 8 e011662.
10. https://www.esperion.com/wp-content/themes/esperion/assets/pdfs/2018_Ballantyne_1002-048_ISA_SLIDE_PRESENTATION_Final_Presented_12 June 20.pdf.
Lucia Cicchini
Cardiologa
Ospedale S. Eugenio, Roma