Una nuova arma per ridurre il colesterolo LDL: l’acido bempedoico. Parte 1
di Lucia Cicchini
20 Novembre 2021

Numerosi studi clinici hanno mostrato che elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL (LDL-C) correlano con un aumentato rischio cardiovascolare; la riduzione dei livelli plasmatici di LDL-C si traduce in una riduzione dell’incidenza di eventi cardiovascolari e, maggiore è la riduzione, maggiore è il beneficio cardiovascolare che si ottiene. 
Il principale approccio per il trattamento dell’ipercolesterolemia è rappresentato dalle statine, farmaci che, inibendo l’attività dell’enzima idrossimetilglutaril coenzima A reduttasi (HMG-CoAR), riducono la sintesi endogena di colesterolo e, come conseguenza, aumentano l’espressione del recettore per le LDL (LDLR) nel fegato; questo favorisce l’aumento della captazione delle LDL circolanti e la riduzione dei livelli plasmatici di LDL-C. Tali effetti si traducono in una riduzione della morbidità e mortalità cardiovascolare.
Le statine, proprio per il loro meccanismo d’azione, possono indurre eventi avversi di tipo muscolare che riducono notevolmente l’aderenza dei pazienti alla terapia, almeno il 50% dei pazienti interrompe il trattamento ad un anno da un evento cardiovascolare acuto. Inoltre, nonostante la provata efficacia delle statine, molti pazienti non riescono comunque a raggiungere i livelli di LDL-C raccomandati dalle attuali linee guida in base alla propria classe di rischio cardiovascolare. Per questi pazienti è necessario un approccio con combinazione di farmaci ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari. Questo ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci non-statinici che hanno permesso di ridurre ulteriormente l’incidenza di eventi cardiovascolari, tra cui l’ezetimibe e più recentemente gli inibitori della pro-proteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9).
Tuttavia, nonostante la terapia massimale, circa il 50% dei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto non raggiunge i target di valori LDL-C, inoltre, i vincoli di prescrivibilità e rimborsabilità degli inibitori del PCSK-9 non sempre permettono, nella pratica clinica, una ottimizzazione di terapia.   

L’acido bempedoico è un nuovo farmaco che inibisce la sintesi del colesterolo inibendo l’attività dell’ATP citrato liasi (ACLY), enzima che catalizza la trasformazione dell’acido citrico in ossalacetato e acetil-CoA. L’inibizione di ACLY determina un aumento dell’espressione epatica del recettore LDL (11) e una conseguente riduzione dei livelli circolanti di LDL-C. Inoltre, l’acido bempedoico attiva la protein-chinasi attivata da adenosina monofosfato (AMPK) (1) e quindi potrebbe avere effetti positivi anche su glicemia e insulino-resistenza. L’acido bempedoico è un pro-farmaco, che viene convertito nella forma attiva ad opera dell’enzima ACSVL1 (very-longchain acyl-CoA synthetase-1). Questo enzima è presente nel fegato, ma non nel tessuto adiposo né nel muscolo scheletrico; di conseguenza, la forma attiva del farmaco è prodotta esclusivamente negli epatociti, con conseguente riduzione del rischio potenziale di eventi avversi di tipo muscolare, associati invece alla terapia con statine.
L’implicazione clinica di questa osservazione è che nonostante l’acido bempedoico inibisca la stessa via metabolica delle statine (sintesi endogena del colesterolo), esso possa rappresentare un importante approccio nei pazienti intolleranti alle statine, non essendo attivo a livello muscolare. 
Gli studi di fase 1 condotti in volontari sani hanno dimostrato l’effetto ipocolesterolemizzante dell’acido bempedoico, con una riduzione dei livelli di LDL-C del 36% alla dose di 220 mg dopo 2 settimane, a fronte di un aumento del 4% osservato con placebo (2). In questi studi non si sono osservati effetti indesiderati.
I successivi studi di fase 2 hanno valutato l’effetto dell’acido bempedoico in monoterapia, o in aggiunta a terapia con statine, o in combinazione con ezetimibe. Nel primo studio di fase 2, soggetti con ipercolesterolemia (LDL-C 130-220 mg/dL) sono stati trattati per 12 settimane con acido bempedoico a diverse dosi (40- 120 mg) o placebo: i livelli di LDL-C sono risultati ridotti in modo significativo e dose-dipendente (da -17,9% a -26,6%) (3). Il trattamento riduce in modo significativo anche i livelli di apoB e non-HDL-C e il numero particelle LDL, mentre altri parametri lipidici (HDL-C e TG) non sembrano essere influenzati (3). Riduzioni più marcate sono state osservate in pazienti ipercolesterolemici con diabete di tipo 2, in cui dopo 4 settimane di trattamento si è osservata una riduzione dei livelli di LDLC pari al 42,9%, rispetto alla riduzione del 4% osservata con placebo, con parallele riduzioni dei livelli di colesterolo totale e non-HDL-C. I livelli di tg HDL-C e acidi grassi liberi sono rimasti invariati. Non si è osservato un peggioramento del controllo glicemico, con eventi avversi simili tra i gruppi di trattamento (4). 
È interessante notare una significativa riduzione dei livelli di hs-CRP in seguito a trattamento con acido bempedoico (41% vs 11% con placebo) (4); a ciò potrebbe sottendere un ulteriore meccanismo di inibizione della aterogenesi ma tale aspetto va approfondito con ulteriori studi. 


Fonti:  
1. Pinkosky SL, Filippov S, Srivastava RA, Hanselman JC, Bradshaw CD, Hurley TR, et al. AMP-activated protein kinase and ATP-citrate lyase are two distinct molecular targets for ETC-1002, a novel small molecule regulator of lipid and carbohydrate metabolism. J Lipid Res. 2013; 54: 134-151.
2. ClinicalTrials.gov. A multiple ascending dose study of ETC-1002 in healthy subjects. Avail-able at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01485146. Accessed 20 January 2016.
3. 17. Ballantyne CM, Davidson MH, Macdougall DE, Bays HE, Dicarlo LA, Rosenberg NL, et al. Efficacy and safety of a novel dual modulator of adenosine triphosphate-citrate lyase and adenosine monophosphate-activated protein kinase in patients with hypercholesterolemia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. J Am Coll Cardiol. 2013; 62: 1154-1162.
4. Gutierrez MJ, Rosenberg NL, Macdougall DE, Hanselman JC, Margulies JR, Strange P, et al. Efficacy and safety of ETC-1002, a novel investigational low-density lipoprotein-cholesterol-lowering therapy for the treatment of patients with hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34:676-683.

Lucia Cicchini
Cardiologa
Ospedale S. Eugenio, Roma