I pazienti con ipertensione resistente (IR) al trattamento farmacologico, definita come il riscontro di valori pressori >130/70 mmHg nonostante l’utilizzo contemporaneo di tre farmaci antipertensivi di classi differenti, sono esposti ad un significativo aumento del rischio cardiovascolare e renale (1).
L’utilizzo di baxdrostat, al dosaggio di 2 mg, è in grado di ridurre significativamente i valori pressori in questa categoria di pazienti “resistenti”, senza determinare particolari effetti collaterali; queste sono le conclusioni degli autori del trial BrigHTN, studio di fase 2 presentato all’AHA 2022 durante la sessione “late-breaking clinical trial e pubblicato simultaneamente sul NEJM (2).
Il Baxdrostat agisce mediante l’inibizione enzimatica selettiva delle sintetasi dell’aldosterone; questo meccanismo secondo Freeman e colleghi, autori del lavoro, porta ad un significativo decremento dei valori di pressione sistolica e diastolica nei pazienti con ipertensione resistente.
Per questo trial multicentrico, randomizzato, sono stati arruolati pazienti con ipertensione resistente alla terapia farmacologica, con valori di PA > 130/80 mmHg che ricevevano una dose adeguata di farmaci antipertensivi di tre classi diverse (incluso un diuretico) e candidati a ricevere baxdrostat ad un dosaggio di 0.5 mg, 1 mg, 2 mg una volta al giorno per 12 settimane o placebo.
L’endpoint primario valutato dagli autori è stato la riduzione dopo 12 settimane dei valori di pressione sistolica nel gruppo che assumeva baxdrostat rispetto al gruppo placebo.
Al termine delle 12 settimane 248 pazienti avevano completato il trial, nei gruppi che assumevano baxdrostat ad un dosaggio di 2 mg, 1 mg, 0.5 mg, e placebo si è registrato rispettivamente un decremento di −20.3 mm Hg, −17.5 mm Hg, −12.1 mm Hg, and −9.4 mm Hg. La differenza nella riduzione dei valori pressori tra il gruppo che assumeva 2 mg di baxdrostat e il gruppo placebo è stata di -11.0 mm Hg (95% confidence interval [CI], −16.4 to −5.5; P<0.001), mentre tra il gruppo che assumeva 1 mg e il gruppo placebo è stata −8.1 mm Hg (95% CI, −13.5 to −2.8; P=0.003). Per la durata del trial non si sono verificati decessi ne eventi cardiovascolari maggiori, non sono stati registrati casi di insufficienza adrenocorticale.
Per quanto riguarda gli end point secondari invece il farmaco al dosaggio di 2 mg ha ridotto i valori di pressione diastolica di 14.3±1.31 mm Hg. La differenza tra il gruppo baxdrostat 2 mg e il gruppo placebo è stata di −5.2 mm Hg (95% CI, −8.7 to −1.6).
Oltre alle caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche volte ad analizzare i livelli plasmatici di baxdrostat, aldosterone sierico e urinario, cortisolo sierico e attività reninica plasmatica gli autori hanno tenuto sotto controllo i livelli di potassio nel sangue, l’iperkaliemia rappresentava infatti una temibile complicanza, questa però si è verificata in un numero esiguo di pazienti e con valori di K ematico non elevati a tal punto da richiedere la sospensione della terapia.
Considerazioni:
Il Baxdrostat si presenta quindi come prima molecola di una nuova classe di farmaci antipertensivi, gli inibitori dell’enzima che sintetizza l’aldosterone, con un efficacia simile a quella dello spironolattone ma differente meccanismo d’azione (inibizione enzimatica versus blocco recettoriale).
Come prima cosa è importante fare una corretta selezione dei casi di ipertensione resistente, molto spesso infatti si tratta di pazienti sotto trattati, che non misurano correttamente la pressione, non aderenti alla terapia o con ipertensione da camice bianco. Nei pazienti che seguono correttamente una terapia comprensiva di 3 farmaci a dosaggi ottimali (compreso un diuretico) con valori di PA persistentemente >130/70 mmHg si può parlare di IR al trattamento. Negli Stati Uniti la IR rappresenta circa il 10% degli ipertesi e la mancata risposta ai farmaci convenzionali in questa sottocategoria di pazienti, trova una spiegazione nel meccanismo patogenetico.
Ipertensione resistente e iperaldosteronismo primitivo sono infatti due entità fisiopatologiche sovrapposte. In questo secondo caso le cellule adrenocorticali iniziano a produrre incessantemente aldosterone nonostante la quantità di sodio intravascolare sia elevata, mentre nell’IR i valori pressori sono persistentemente elevati a causa dell’eccessiva quota di sodio e acqua nel compartimento intravascolare.
A supporto di questa ipotesi ci sono i dati provenienti dal trial PATHWAY- 2 (Prevention and Treatment of Hypertension with Algorithm-based Therapy-2 ). In questo importante studio che ha aperto strade per la ricerca di nuove terapie per l’IR, gli autori avevano dimostrato che il farmaco che più frequentemente veniva associato alla terapia dei pazienti con ipertensione resistente era lo spironolattone. Da queste considerazioni troviamo conferma sulla stretta correlazione tra ipertensione resistente e iperaldosteronismo.
Saranno sicuramente necessari nuovi studi per dimostrare l’efficacia di questo nuovo farmaco e prima di tutto sarà utile uno studio di confronto tra baxdrostat e spironolactone o eplerenone per valutarne la maggiore efficacia o gli effetti collaterali.
I pazienti affetti da ipertensione resistente adesso hanno però una nuova opzione, e questo è stato possibile grazie all’individuazione del meccanismo fisiopatologico: l’aldosterone rappresenta infatti il principale target di questo nuovo farmaco.
Referenze:
- Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al. Resistant hypertension: detection, evaluation, and management: a scientific statement from the American Heart As- sociation. Hypertension 2018;72(5):e53- e90.
- Freeman MW, Halvorsen Y-D, Marshall W, et al. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension. N Engl J Med. 2022;
- Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a random- ised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015;386:2059-68