La strategia di ridurre precocemente ed in maniera aggressiva i valori di colesterolo LDL per prevenire eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio ha dimostrato incontrovertibilmente di essere vincente. In questo scenario la statina è emersa come terapia di prima linea specie in aggiunta ad ezetimibe. (1) Tuttavia, non è sempre facile raggiungere i target di LDL consigliati dalle linee guida internazionali e a tale scopo sono nati altri farmaci da aggiungere alla terapia ipolipemizzante standard tra cui acido bempedoico, i siRNA come inclisiran per via sottocutanea con somministrazioni 2 volte l’anno ed infine gli inibitori delle PCSK9, questi ultimi ad oggi disponibili solo per via iniettiva sottocutanea 1 o 2 volte al mese. Con questo armamentario terapeutico siamo in grado di portare ben al di sotto dei raccomandati 55 mg/dL i valori di colesterolemia LDL, tuttavia non è sempre agevole per i pazienti recarsi presso i presidi ospedalieri o le ASL di appartenenza per effettuare le dosi dei farmaci per via iniettiva. (2)

A questo scopo è stato recentemente sviluppato un nuovo inibitore delle PCSK9 per via orale che sembra promettente. Si tratta di AZD0780 con somministrazione giornaliera. Questo composto è stato studiato nel trial randomizzato multicentrico a doppio cieco e placebo controllato di fase 2 PURSUIT recentemente apparso su Journal of the American College of Cardiology. (3) Dal gennaio al settembre 2024 sono stati randomizzati 426 pazienti (già in trattamento con statine a moderata o alta intensità con o senza ezetimibe e con valori di LDL compresi tra 70 e 190 mg/dL) a dosi crescenti di AZD0780 (1, 3, 10 o 30 mg) o placebo per un periodo di 12 settimane. La coorte di soggetti aveva un età tra 18 e 75 anni, un Body Mass Index ≥ 19 Kg/m², trigliceridemia inferiore a 400 mg/dL. Criteri di esclusione sono stati un filtrato glomerulare < 45 mL/min/1.73 m², una sindrome coronarica acuta nei 12 mesi precedenti la randomizzazione e una glicemia non controllata definita da una emoglobina glicosilata superiore al 10%. L’endpoint primario di efficacia è stata la percentuale di riduzione dei valori di LDL a 12 settimane rispetto al basale. L’endpoint di sicurezza è stato la valutazione di eventi avversi, dei segni vitali, anomalie elettrocardiografiche e degli esami ematici. 

I pazienti erano per il 52.1% di sesso maschile, per l’86.4% di razza caucasica, di un’età media di 62 anni e con valori di LDL basali medi di 100 mg/dL. Il 40% dei soggetti assumeva una terapia statinica di moderata intensità e il 60% di intensità elevata con un utilizzo di ezetimibe pari al 20% circa. AZD0780 ha ridotto significativamente già dopo 1 settimana di trattamento i valori di LDL a 12 settimane rispetto al placebo in maniera dose dipendente (-35.3% alla dose di 1 mg, -37.9% alla dose di 3 mg, -45.2% alla dose di 10 mg e -50.7% alla dose di 30 mg, p<0.001). L’utilizzo basale di statine non ha alterato l’efficacia del composto. Al termine dello studio il 56.8% dei pazienti era a target per i valori di LDL con il dosaggio da 1 mg, il 62.2% con la dose da 3 mg, il 74.7% con il 10 mg ed infine l’84.2% con il 30 mg mentre nel braccio placebo solo il 13% dei pazienti aveva valori di LDL < 70 mg/dL. L’AZD0780 al dosaggio massimo ha prodotto anche un aumento dell’1% dei valori di HDL, una riduzione del 10% dei valori dei trigliceridi, una riduzione del 6.7% dei valori di VLDL e una riduzione del 21.3% dei valori di Proteina C reattiva ad alta sensibilità. Per quanto concerne l’endpoint di sicurezza si sono registrati eventi avversi nel 38.2% dei soggetti nel braccio AZD0780 (uniformemente distribuiti nei 4 dosaggi) e nel 32.6% del gruppo placebo. 12 pazienti nel gruppo AZD0780 hanno avuto eventi avversi riconducibili al farmaco. L’evento ipertensione si è verificato in 11 pazienti (3.2%) nell’intero gruppo AZD0780 e in 5 pazienti (5.8%) nel gruppo placebo. 7 pazienti hanno interrotto il trattamento nel gruppo AZD0780 a causa di eventi avversi e 2 pazienti nel gruppo placebo. Nessuna morte si è registrata durante il trial. 7 pazienti hanno avuto seri eventi avversi ma nessuno di questi è stato giudicato essere correlato all’assunzione dell’AZD0780. Un solo soggetto nel gruppo di trattamento con il composto ha avuto un aumento significativo (oltre 5 volte) delle transaminasi.

Lo studio ha chiaramente dimostrato che esiste oggi un inibitore delle PCSK9 orale efficace nel ridurre i valori di colesterolo LDL oltre il 50% a 12 settimane in aggiunta alla terapia standard con statine con o senza ezetimibe. Il farmaco risulta essere ben tollerato e pertanto promettente nell’aumentare l’aderenza alla terapia ipolipemizzante nei soggetti ad alto rischio. Restano naturalmente da chiarire alcuni punti come la persistenza e la stabilità nella riduzione dei valori di LDL e la sicurezza del composto a lungo termine (follow-up di sole 12 settimane) oltre che approfondire gli effetti ancillari sui trigliceridi e gli indici infiammatori che saranno verosimilmente oggetto degli studi di fase 3 futuri.

Bibliografia:

1. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670–1681.
2. Marston NA, Giugliano RP, Park JG, et al. Cardiovascular benefit of lowering low-density lipoprotein cholesterol below 40 mg/dl. Circulation. 2021;144:1732–1734.
3. Koren MJ, Vega RB, Agrawal N et al. An oral PCSK9 inhibitor for treatment of hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2025 ahead of print.