La duplice terapia antiaggregante (DAPT) con aspirina e con un inibitore del P2Y12 rappresenta la pietra miliare del trattamento farmacologico dei pazienti sottoposto a stenting coronarico, e mentre nelle sindromi coronariche acute (ACS) la scelta ricade molto spesso su ticagrelor e prasugrel, inibitori piastrinici dall’azione più rapida e più potente, nelle sindromi coronariche croniche (CCS) le linee guida supportate dalle evidenze consigliano sempre il clopidogrel [1]. Tuttavia, nonostante nei soggetti con angina stabile l’impiego di inibitori piastrinici di ultima generazione sia da considerarsi “off-label”, negli ultimi anni si è assistito ad una loro crescente utilizzazione in questo setting con lo scopo di ridurre l’incidenza di eventi ischemici periprocedurali ed a lungo termine nei pazienti considerati a più alto rischio [2].

Proprio riguardo a questo tema, su uno degli ultimi numeri della rivista internazionale Eurointervention è stato pubblicato un grande studio retrospettivo condotto presso il Mount Sinai Hospital di New York con lo scopo di confrontare la sicurezza e l’efficacia di clopidogrel versus prasugrel o ticagrelor in una popolazione real word di soggetti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea per CCS [3]. Questo registro ha incluso tutti i pazienti rivascolarizzati per angina stabile nei cinque anni dal 2014 al 2019 e poi trattati con duplice terapia antiaggregante con aspirina e clopidogrel oppure prasugrel/ticagrelor. Sono stati esclusi pazienti con ACS, shock cardiogeno ed indicazione ad assumere terapia anticoagulante orale. Il tipo di DAPT e la sua durata sono stati lasciati a discrezione dell’operatore, anche se per prassi del centro di solito continuata per 12 mesi. L’endpoint primario dello studio è stato un composito di morte per tutte le cause ed infarto miocardico di tipo 1 durante il primo anno di follow-up. Sono stati considerati endpoint secondari: la target lesion revascularisation, la trombosi dello stent, i sanguinamenti e le singole componenti dell’endpoint primario. Sono state definite “complesse” le angioplastiche che hanno soddisfatto uno dei seguenti criteri: lunghezza totale dello stent ≥ 60 mm, numero totale di stent ≥ 3, numero totale di lesioni trattate ≥ 3, numero di vasi target ≥ 3, lesioni in biforcazione trattate con ≥ 2 stent, occlusioni croniche.

Un totale di 11508 pazienti sono stati inclusi nell’analisi finale dello studio, con una età media di 66 anni e con il 26.8% di donne. Il clopidogrel è stato impiegato in oltre il 75% dei soggetti (8648), seguito poi dal ticagrelor nel 15% dei casi (1717) e dal prasugrel in circa il 10% (1143). L’accesso femorale è stato quello più comunemente utilizzato (in oltre l’80% della popolazione) e nel 35% dei casi è stata soddisfatta la definizione di angioplastica complessa. Per quanto riguarda le principali caratteristiche cliniche e procedurali i due gruppi hanno presentato delle differenze significative che sono state probabilmente quelle che hanno condizionato la scelta di un antiaggregante più o meno potente, per esempio i pazienti trattati con prasugrel e ticagrelor hanno mostrato una più alta incidenza di diabete mellito e di storia di pregressa angioplastica coronarica. I pazienti dimessi in terapia con clopidogrel sono risultati tendenzialmente più anziani e con una più alta incidenza di pregresso ictus, bypass aortocoronarico, insufficienza renale cronica e neoplasia. Al contrario caratteristiche di complessità anatomica della malattia coronarica (come ad esempio interessamento del tronco comune o lesione in biforcazione) e di complessità procedurale (come ad esempio numero delle lesioni trattate ed impiego dell’aterectomia rotazionale) sono risultate significativamente prevalenti nei pazienti trattati con prasugrel o ticagrelor.

Gli autori hanno inoltre notato delle differenze temporali nella prescrizione della DAPT: dal 2012 al 2019 i soggetti trattati con clopidogrel sono passati dal 76% al 67.7%, la prescrizione di ticagrelor è aumentata dal 8.2% al 21.9% (p < 0.001 per entrambi), mentre l’uso di prasugrel è risultato abbastanza stabile nel tempo. Riguardo gli outcome procedurali, non sono state evidenziate differenze significative tra i due gruppi nell’incidenza di complicanze periprocedurali come ad esempio chiusura di rami collaterali, fenomeni di no-reflow e slow-flow ed improvvisa chiusura del vaso. Nonostante l’accesso femorale sia stato predominante, l’incidenza di complicanze nel sito di accesso vascolare è stata molta bassa e senza differenze significative tra i tre diversi agenti antipiastrinici.

Riguardo gli outcome clinici, a 12 mesi l’endpoint primario di morte ed infarto miocardico si è verificato in 68 soggetti (2.7%) trattati con ticagrelor e prasugrel ed in 223 soggetti (3.1%) trattati con clopidogrel (HR 1,19, p= 0.325). Per quanto concerne gli endpoint secondari, anche in questo caso non ci sono state differenze nell’ictus e nella trombosi dello stent, così come nella target lesion revascularisation e nei sanguinamenti. Un trend verso una più bassa incidenza dell’endpoint primario è stato individuato analizzando singolarmente i pazienti trattati con il prasugrel rispetto a quelli trattati con clopidogrel (p=0.08). I risultati della popolazione generale sono stati confermati in tutti i sottogruppi (genere, diabete mellito, angioplastiche complesse); inoltre è stata condotta una sotto-analisi distinguendo i pazienti in base all’alto rischio di sanguinamento (HBR) ed è stato trovato che in generale il numero di complicanze, sia ischemiche che emorragiche, è stato più elevato nei soggetti con HBR rispetto a quelli senza HBR ma senza alcuna differenza legata alla tipologia del secondo antiaggregante.

Questo registro presenta il merito di aver scattato una sorta di fotografia di come è cambiato l’approccio alla gestione della terapia antiaggregante in un’ampia popolazione americana di pazienti con sindrome coronarica cronica. Gli autori sottolineano alcuni importanti spunti di riflessione:

1. Nonostante i suggerimenti delle linee guida, l’impiego di prasgurel e ticagrelor è progressivamente cresciuto nel tempo ed in questo setting ormai un antipiastrinico potente viene utilizzato in un paziente su tre
2. Mentre la scelta del clopidogrel viene riservata al paziente considerato “più fragile” e con maggiori comorbidità, prasugrel e ticagrelor rappresentano i famaci di scelta in caso di procedure di elevata complessità
3. Non sono state rilevate differenze nell’incidenza ad un anno di morte per tutte le cause e di infarto miocardico, a questo proposito si deve sottolineare come siano stati presi in considerazione endpoint clinici “hard”, in modo particolare sono stati considerati soltanto gli infarti “veri”, di tipo 1 secondo la definizione universale di infarto miocardico [4] e non si è tenuto invece conto dell’incremento dei marcatori di miocardionecrosi post procedurale
4. Non sono state rilevate differenze nell’incidenza dei sanguinamenti nonostante l’uso prevalente di accesso femorale

Il registro presenta sicuramente il limite importante di essere uno studio osservazionale con disegno retrospettivo, pertanto i risultati andrebbero riprodotti  e validati in uno studio randomizzato e prospettivo; tuttavia sembra suggerire che l’approccio di farsi guidare da elementi clinici e procedurali nella scelta del secondo tipo di antiaggregante valga anche per il paziente con sindrome coronarica cronica.

Bibliografia

1. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, Jüni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann FJ, Petricevic M, Roffi M, Steg PG, Windecker S, Zamorano JL, Levine GN; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39:213-60.
2. Dayoub EJ, Nathan AS, Khatana SAM, Seigerman M, Tuteja S, Kobayashi T, Kolansky DM, Groeneveld PW, Giri J. Use of Prasugrel and Ticagrelor in Stable Ischemic Heart Disease After Percutaneous Coronary Intervention, 2009-2016. Circ Cardiovasc Interv. 2019;12:e007434.
3. Koshy AN, Giustino G, Sartori S, Hooda A, Feng Y, Snyder C, Dasgupta S, Kumar KR, Krishnamoorthy-Melarcode P, Sweeny J, Khera S, Serrao GW, Sharma R, Dangas G, Kini AS, Mehran R, Sharma SK. Ticagrelor or prasugrel versus clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for chronic coronary syndromes. EuroIntervention. 2023. doi: 10.4244/EIJ-D-22-00654. Online ahead of print.
4. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction, Katus HA, Lindahl B, Morrow DA, Clemmensen PM, Johanson P, Hod H, Underwood R, Bax JJ, Bonow RO, Pinto F, Gibbons RJ, Fox KA, Atar D, Newby LK, Galvani M, Hamm CW, Uretsky BF, Steg PG, Wijns W, Bassand JP, Menasché P, Ravkilde J, Ohman EM, Antman EM, Wallentin LC, Armstrong PW, Simoons ML, Januzzi JL, Nieminen MS, Gheorghiade M, Filippatos G, Luepker RV, Fortmann SP, Rosamond WD, Levy D, Wood D, Smith SC, Hu D, Lopez-Sendon JL, Robertson RM, Weaver D, Tendera M, Bove AA, Parkhomenko AN, Vasilieva EJ, Mendis S. Third universal definition of myocardial infarction. Circulation. 2012;126:2020-35.