Un interessante documento è stato redatto da una task force di neurologi e cardiologi e pubblicato in questi giorni su JAMA Neurology. Gli esperti propongono di introdurre la definizione di “Stroke associato a pervietà del forame ovale (PFO)” come tipologia di ictus ischemico, caratterizzato da una specifica diagnosi e trattamento¹.

Sembra arrivato dunque il momento di aggiornare la classificazione dell’ictus ischemico e di riesaminare il concetto di ictus criptogenico alla luce dei nuovi progressi scientifici.

L’ictus criptogenico costituisce una tipologia di ischemia cerebrale nella quale non è possibile determinare la causa. Questo rappresenta il 20-40% di tutti gli ictus ischemici. Sappiamo che nella popolazione giovane (<55 anni) il PFO è causa dell’ictus ischemico nel 42% dei casi, mentre nelle fasce di età più avanzate questa percentuale scende al 15% ².

I sistemi di classificazione dell’ischemia cerebrale attualmente utilizzati (TOAST, CCS, e ASCOD) sulla base del meccanismo patogenetico, identificano 6 principali categorie di ictus ischemico: aterosclerosi delle grandi arterie, cardioembolismi (dove rientrano gli ictus associati a PFO), malattia dei piccoli vasi, altre cause note (es. stati di ipercoagulabilità), dissezioni e ictus criptogenico.

Gli autori propongono di rimuovere il “PFO associated stroke” dal gruppo degli ictus cardioembolici e considerarlo nel sottogruppo “ictus da altre cause ben definite”. Infatti l’embolia paradossa transitante per il forame ovale pervio non può essere definita come di origine cardiaca.

Spesso risulta difficile dimostrare che la pervietà del forame sia la causa dell’ischemia cerebrale; per farlo ci si può avvalere di elementi fortemente suggestivi. Tra questi la giovane età, l’assenza di fattori di rischio per malattie vascolari e di placche aterosclerotiche delle grandi arterie, la presenza di fenomeni tromboembolici e la dimostrazione ecocardiografica di PFO.

Le attuali linee guida suggeriscono l’utilizzo del RoPE score (vedi tabella 1), per calcolare la probabilità che il PFO sia responsabile dell’ictus criptogenico (un punteggio >7 suggerisce un’elevata probabilità di stroke causato da PFO) ³.

Il New England Journal of Medicine negli ultimi anni ha pubblicato tre importanti studi randomizzati di confronto tra terapia medica e chiusura percutanea. Si tratta del  CLOSE⁴, REDUCE⁵ ed il follow-up a lungo termine dello studio RESPECT⁶, originariamente pubblicato nel 2013).

Nonostante i trials differissero per tipo di dispositivo utilizzato, strategia di terapia medica e caratteristiche della popolazione, tutti gli studi hanno dimostrato che, nella prevenzione secondaria dell’ictus di origine indeterminata, la chiusura percutanea associata a terapia medica era superiore alla sola terapia medica.  

Da questi dati si comprende come il PFO sia implicato nella fisiopatologia dell’ictus di origine non determinata, e quanto sia importante diagnosticarlo e stabilire il rischio di embolia associata a PFO.

Elgendy e colleghi ci fanno notare come, nelle diverse classificazioni, la diagnosi di “PFO associated stroke” sia basata su elementi probabilistici e sottolineano come  gli algoritmi proposti per la diagnosi appartengano ad un’epoca antecedente alla pubblicazione degli studi randomizzati sopracitati.

Propongono quindi un algoritmo dettagliato (vedi tabella 2) che integra il RoPE score e aiuta il clinico a stratificare meglio il grado di rischio legato alla presenza di PFO. (Tabella 2. Adattata da Elgendy et al, JAMA Neurology 2020). Saver, coautore del paper ed autore di uno dei più importanti trial a favore del  beneficio della chiusura percutanea del PFO, sostiene anche che: “le linee guida debbano essere aggiornate, tenendo conto di questa nuova definizione.

F. Prati: Il termine “ ICTUS criptogenetico” non può e non deve piacere. Il progresso in medicina permette di proprio di impiegare nuove etichette eziologiche o fisiopatologiche, che possano chiarire le genesi delle malattie e favorirne la cura.  Questa nuova definizione dell’ICTUS, che dà una collocazione più evidente all’embolia transcardiaca  da PFO  può cambiare la pratica clinica ?

A. Gaspardone: Certamente. Benchè il rapporto causale tra PFO e ICTUS sia la maggior parte delle volte probabilistico e non di certezza, è altrettanto vero che in presenza di  alta probabilità si possa identificare una causa. Si potrà allora optare per la terapia migliore; in questo caso la chiusura percutanea del PFO.

F. Prati: Quanto contano i caratteri di gravità di pervietà del forame ovale evidenziati nel RoPE score? In altri termini la presenza di un aneurisma o di un uno shunt basale significativo può cambiare le scelte terapeutiche ? Se si, in che modo?

A. Gaspardone: Si. Sappiamo che un alto RoPE score associato a elementi anatomici (ampio canale con diametro > 5mm all’eco transesofageo, aneurisma del setto, valvola di Eustachio prominente), funzionali (presenza di shunt basale) e anamnestici (ictus al risveglio, in associazione ad embolia polmonare, dopo sforzi isometrici, lunghi viaggi in aereo, dopo immersioni, etc) costituiscono tutti elementi che indicano un nesso causale tra PFO ed embolia periferica. Rappresentano pertanto dei fattori che nell’insieme sono a favore della chiusura percutanea del PFO.

F. Prati: Esistono delle indicazioni al trattamento del PFO al di fuori dell’ICUS? Mi è capitato di chiudere dei PFO in soggetti che non avevano avuto un ICTUS ma presentavano una cefalea invalidante. La trovi un’indicazione corretta?

A. Gaspardone: Questo è tutt’ora un problema aperto di estremo interesse. Direi che nei casi di emicrania invalidante (> 4 episodi/mese), resistente alla terapia neurologica combinata, nei quali la terapia antiaggregante (clopidogrel e aspirina) ha prodotto un beneficio significativo, l’opzione interventistica può avere un ruolo ed una indicazione dopo una approfondita valutazione con il/la paziente. Ci sono diverse osservazioni infatti che suggeriscono che la risposta favorevole alla terapia antiaggregante con clopidogrel è un indicatore indiretto di attivazione piastrinica (responsabile della liberazione di fattori scatenanti la crisi emicranica) prodotta dal passaggio del sangue attraverso il PFO.

F. Prati: Considerato l’ottimo rapporto rischio beneficio delle procedure di chiusura percutanea del PFO, si può ipotizzare in futuro l’approccio interventistico per soggetti con caratteristiche di PFO ad alto rischio in prevenzione primaria?

A. Gaspardone: Non abbiamo dati per poter sostenere la chiusura percutanea del PFO in prevenzione primaria in assenza di lesioni cerebrali (anche asintomatiche) alla risonanza magnetica dell’encefalo. Direi che in questi casi una attenta valutazione clinica e strumentale nel tempo sia al momento l’atteggiamento più prudente. Ovviamente alcune attività che possono aumentare il rischio embolico (attività subacquea, allenamenti isometrici, etc) andrebbero scoraggiate. I sistemi tradizionali di chiusura del PFO (con il cosiddetto “ombrellino”) non sono del tutto esenti da rischi peri-procedurali e post-procedurali anche gravi. Recentemente sono stati introdotti sistemi di chiusura del PFO mediante sutura che sembrano essere più sicuri ed altrettanto efficaci dei sistemi tradizionali. Tuttavia è ancora presto per dire se questi nuovi sistemi possano essere utilizzati in prevenzione primaria.

Bibliografia

1. Elgendy AY, Saver JL, Amin Z, et al. Proposal for Updated Nomenclature and Classification of Potential Causative Mechanism in Patent Foramen Ovale-Associated Stroke. JAMA Neurol. 2020:1-9. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2763602
2. Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke. Neurology. 2000;55(8):1172 LP – 1179.
3. Kent DM, Ruthazer R, Weimar C, et al. An index to identify stroke-related vs incidental patent foramen ovale in cryptogenic stroke. Neurology. 2013;81(7):619 LP – 625.
4. Mas JL, Derumeaux G, Guillon B, et al. Patent foramen ovale closure or anticoagulation vs. antiplatelets after stroke. N Engl J Med. 2017;377(11):1011-1021.
5. Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF, et al. Patent foramen ovale closure or antiplatelet therapy for cryptogenic stroke. N Engl J Med. 2017;377(11):1033-1042.
6. Saver JL, Carroll JD, Thaler DE, et al. Longterm outcomes of patent foramen ovale closure or medical therapy after stroke. N Engl J Med. 2017;377(11):1022-1032.