L’ezetimibe viene raccomandato dalle linee guida come farmaco di prima scelta da associare alle statine ad alta efficacia per raggiungere i target di LDL specialmente in prevenzione secondaria [1], in quanto tale strategia terapeutica si è dimostrata efficace nel miglioramento dell’outcome [2], soprattutto nei pazienti con elevato rischio cardiovascolare residuo [3].

Precedenti evidenze hanno dimostrato come impiegando la terapia di associazione, si riesca ad ottenere lo stesso livello di efficacia in termini di riduzione del colesterolo anche con dosi più basse di statina. A tal proposto sulla prestigiosa rivista “The Lancet” è stato recentemente pubblicato il RACING trial (randomised comparison of efficacy and safety of lipid lowering with statin monotherapy versus statin–ezetimibe combination for high-risk cardiovascular disease) [4].  Si tratta di uno studio randomizztao, multicentrico ed in doppio cieco che ha arruolato pazienti con malattia cardiovascolare con indicazione a terapia con statine ad alta efficacia per raggiungere livelli colesterolo LDL al di sotto di 70 mg/dl.

La presenza di malattia cardiovascolare è stata definita come pregresso infarto miocardico, sindrome coronarica acuta (SCA), rivascolarizzazione coronarica o periferica, ictus ischemico o diagnosi di vasculopatia periferica. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere trattamento con rosuvastatina al dosaggio di 20 mg oppure una terapia di associazione con rosuvastatina 10 mg in associazione con ezetimibe 10 mg.

L’endpoint primario dello studio è stato un composito di morte cardiovascolare, eventi cardiovascolari maggiori (MACE) ed ictus non fatale a 3 anni. I MACE hanno incluso anche le rivascolarizzazioni coronariche e periferiche e le ospedalizzazioni per cause cardiovascolari. Gli endpoint secondari di efficacia e di sicurezza hanno incluso: la rate di interruzione del farmaco, i diversi effetti collaterali e la percentuale di pazienti che raggiungevano livelli di colesterolo LDL al di sotto di 70 mg/dl.

Lo studio ha arruolato 3780 pazienti, 1894 trattati con la terapia di combinazione e 1886 trattati con la rosuvastatina a più elevati dosaggi. Dopo tre anni di follow-up l’endpoint primario si è verificato in 172 pazienti (9.1%) trattati con la terapia associazione ed in 186 pazienti (9.9%) trattati con la sola rosuvastatina  (differenza assoluta −0∙78%; 90% CI −2∙39 to 0∙83), una differenza dovuta soprattutto al verificarsi dei MACE.

Per quanto riguarda le concentrazioni di colesterolo, i valori medi di LDL nel gruppo di associazione sono stati pari a 58 mg/dl, mentre nel gruppo rosuvastatina 20 mg sono stati di 66 mg/dl, differenza che è risultata statisticamente significativa (P< 0.0001) e nel braccio terapia di combinazione una percentuale significativamente più alta di soggetti ha raggiunto livelli di colesterolo LDL < 70 mg/dl. Inoltre, dopo la pubblicazione delle ultime linee guida sul trattamento delle dislipidemia [1], è stata eseguita una analisi post-hoc che ha confermato la maggiore efficacia della terapia di associazione anche nel raggiungimento del valore soglia di 55 mg/dL.

Per quanto riguarda gli endpoint di sicurezza, effetti collaterali, compresa la sospensione del farmaco, sono stati documentati nel 4.8% dei soggetti trattati con la combinazione e nell’ 8.2% dei soggetti trattati con la rosuvastatina ad levati dosaggi (P< < 0.001), in modo particolare i primi hanno presentato una minore discontinuazione del trattamento da intolleranza muscolare.

I risultati di questo studio dimostrano, quindi, come  una strategia di associazione di ezetimibe con statine ad alta efficacia impiegate ad un dosaggio più basso di quello impiegato nella monoterapia mantenga la stessa efficacia sull’outcome cardiovascolare in termini di riduzione dei MACE. Tale strategia, “risparmiando sulla dose di statina”, è causa di una minore incidenza di effetti collaterali e questo sicuramente migliora l’aderenza dei pazienti. Alla luce di tali evidenze, il trattamento di associazione dovrebbe essere impiegato il più precocemente possibile, soprattutto nel paziente post SCA, per raggiungere e mantenere i livelli di colesterolo LDL suggeriti dalle linee guida.

Bibliografia:

1. Mach F, Baigent C, Catapano Al, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111-188. 
2. Cannon CP, Blazing AM, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97.
3. Bohula EA, Morrow DA, Giugliano RP, et al. Atherothrombotic Risk Stratification and Ezetimibe for Secondary Prevention. J Am Coll Cardiol 2017;69:911-921.
4.  Kim B-K, Hong S-J,  Lee Y-J, et al. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2022 ;400:380-390.