Omecamtiv mecarbil (OM) rappresenta il capostipite di una nuova classe di farmaci cardiaci chiamati miotropi che agiscono direttamente e selettivamente sul miocardio per migliorarne le prestazioni. In pratica si tratta di una piccola molecola in grado di legarsi selettivamente alla miosina cardiaca, attivarla, aumentandone il numero dei generatori di forza (le teste di miosina) che possono legarsi al filamento di actina, determinando un aumento della forza di contrazione all’avvio della sistole ed un prolungamento della sistole stessa.

A differenza dei farmaci inotropi tradizionali, che aumentano la velocità di contrazione miocardica e accorciano la durata della sistole, l’OM aumenta la gittata sistolica prolungando la durata della sistole senza modificare la velocità della contrazione miocardica. Nei modelli preclinici, l’OM ha dimostrato aumentare la contrattilità cardiaca e la gittata sistolica senza effetti apparenti sulla richiesta di ossigeno del miocardio o sull’ ingresso di calcio nella miocellula, principali cause del danno miocitario causato dai tradizionali farmaci inotropi, come beta-agonisti e inibitori delle fosfodiesterasi. In volontari sani e in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) e disfunzione sistolica, l’OM ha aumentato la gittata sistolica e la gittata cardiaca riducendo la frequenza cardiaca.

Lo scorso anno in occasione dell’American Heart Association 2020 è stato pubblicato il GALACTIC-HF, studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato OM con placebo in una popolazione di pazienti con scompenso cardiaco cronico ospedalizzati (circa 25%) o ambulatoriali con caratteristiche di alto rischio definito dal ricorso a visita urgente in pronto soccorso o a ricovero in ospedale per SC nell’anno precedente lo screening.

Lo studio ha arruolato 8.256 pazienti in classe NYHA da II a IV in terapia medica ottimizzata con frazione d’eiezione ventricolare sinistra  (LVEF)  severamente ridotta (in media del 27%) e peptidi natriuretici elevati.

Il 62% aveva una malattia coronarica, il 40% era diabetico, il 70% iperteso, il 36% aveva una malattia renale cronica.

End point primario era un composito di morte cardiovascolare o recidiva di scompenso cardiaco definito come nuova ospedalizzazione, accesso in pronto soccorso o intensificazione della terapia diuretica. End point secondari erano la morte cardiovascolare, la qualità di vita valutata con il questionario di Kansas City per le cardiomiopatie (KCCQ), l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco e la morte per tutte le cause.

L’endpoint primario composito scompenso e morte cardiovascolare si è verificato nel 37,0% dei pazienti trattati con omecamtiv mecarbil e nel 39,1% di coloro che hanno ricevuto placebo (HR 0,92; 95% CI 0.86-0.99, p = 0,025).

Tale effetto è apparso consistente per quasi tutti i sottogruppi ad eccezione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS). Si riscontrava un  vantaggio statisticamente significativo soltanto nel sottogruppo con FEVS maggiormente compromessa (inferiore al 28%).

Sulla base di queste evidenze, in occasione del congresso virtuale dell’ACC 2021, sono stati presentati i dati di una sottoanalisi dello studio GALACTIC HF per sottogruppi stratificati in base a quartili di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS).

Più precisamente la popolazione di 8256 pazienti è stata suddivisa in 4 sottogruppi: 2246 pazienti con frazione di eiezione inferiore o uguale al 22%, 2210 pazienti con frazione di eiezione compresa tra 23 e 28%, 2026 pazienti con frazione di eiezione tra 29 e 32% e infine 1750 pazienti con frazione di eiezione uguale o superiore al 33%.

Circa 4400 pazienti avevano una FEVS inferiore o uguale al 28% che rappresentava la FEVS media dello studio principale. I pazienti con FEVS più bassa (1° e 2° quartile) erano più giovani, più frequentemente maschi, con prevalente eziologia non ischemica dello scompenso cardiaco (SC), in classe funzionale NYHA III/IV, presentavano valori di NT-pro-BNP e di troponina I più elevati e avevano meno comorbilità tra cui coronaropatia, diabete mellito, ipertensione e fibrillazione atriale. Presentavano  inoltre, un maggior utilizzo di sacubitril/valsartan, ivabradina e digitale, di defibrillatore impiantabile (ICD) e di terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT).

Obiettivo primario era un composito di prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco e morte cardiovascolare. Obiettivi secondari la mortalità totale, l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco e il miglioramento della qualità di vita (valutata mediante questionario di Kansas City).

Omecamtiv mecarbil ha ridotto significativamente l’endpoint primario di insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare nella popolazione complessiva dello studio (HR 0,92; IC 95% 0,860,99; p = 0,025). Tuttavia Il beneficio è risultato significativo solo nei quartili di popolazione a frazione di eiezione più bassa. Nei pazienti con FEVS ≤28% (quartile 1° e 2°), è stata documentata, in confronto a placebo,  una riduzione del 16% di insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare (HR 0,84, IC 95% 0,77-0,92; p = 0,0003) mentre non si riscontrava una differenza significativa nei pazienti con FEVS > 28% (HR 1,04, 95% CI 0,94-1,16; p = 0,45). Nel primo quartile con FEVS inferiore o uguale al 22% la riduzione dell’end point primario è stata del 17% (HR 0,83; 95% CI 0,73-0,95; p = 0,005).

L’analisi della frazione di eiezione come variabile continua ha dimostrato un effetto del trattamento progressivamente maggiore di omecamtiv mecarbil (OM) al decrescere della frazione di eiezione.

In termini assoluti nel quartile a frazione di eiezione più bassa, OM ha determinato una riduzione assoluta di 7,4 eventi per 100 pazienti/anno, con un numero necessario di 11,8 pazienti da trattare nell’arco di 3 anni per prevenire un evento, rispetto a nessuna riduzione nel quartile a FEVS più elevata.

Il risultato dell’end point primario è stato trainato principalmente dalla riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco che risultavano significativamente ridotte di circa il 20% nel 1° quartile (HR 0.82; 0.71, 0.94) e del 15% nel 2° quartile (0.86; 0.74, 1.01). Anche i valori di NT-pro-BNP erano significativamente più bassi rispetto a placebo nei sottogruppi con frazione di eiezione inferiore al 28%.

Non veniva registrato alcun effetto significativo su pressione arteriosa, creatinina e potassiemia. Non vi era nessuna differenza significativa negli eventi avversi tra OM e placebo a prescindere dal sottogruppo osservato con una tendenza ad una minore incidenza di ictus nei pazienti trattati con OM.

I risultati hanno confermato i dati del trial principale. I benefici relativi e assoluti di omecamtiv mecarbil (OM) miglioravano significativamente con una frazione di eiezione progressivamente più bassa. La FEVS si è dimostrata essere il più importante e significativo modificatore dell’effetto di OM.

Il beneficio maggiore si è ottenuto sugli episodi di scompenso cardiaco e sulle ospedalizzazioni per stessa causa. Nessun impatto significativo sulla mortalità totale e cardiovascolare.

A differenza di altri farmaci per lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta, OM ha dimostrato un beneficio inversamente proporzionale al valore di FEVS. Negli studi PARAGON HF e PARADIGM HF non è stato documentato un beneficio del sacubitril/valsartan incrementale per valori di FEVS < 42,5%; nel DAPA-HF l’effetto di Dapagliflozin sull’outcome primario si attenuava molto per valori di FEVS < 18%. Anche nello studio VICTORIA il beneficio del Vericiguat risultava ridotto nei sottogruppi di pazienti a frazione di eiezione più bassa (< 29%). È anche vero che generalmente i pazienti con FEVS più bassa spesso presentano un quadro di SC più avanzato con valori di pressione arteriosa più bassa che rende molto meno tollerabile l’inizio e la titolazione di gran parte dei farmaci utilizzati in questo contesto (ACE-I/ARB/ARNI, BB, MRA).

Le caratteristiche peculiari di questa classe di farmaci e i dati di efficacia documentata, la buona tollerabilità e l’impatto neutro su pressione arteriosa e mortalità, mettono a disposizione del clinico una ulteriore arma nel trattamento dello scompenso cardiaco soprattutto nelle fasi più avanzate o terminali e potrebbe rappresentare anche un valido supporto per le cure palliative.

In conclusione, nei pz con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta Omecamtiv Mecarbil riduce l’endpoint primario, e migliora l’outcome al ridursi della frazione d’eiezione. Il basso rate di eventi avversi osservato configura Omecamtiv Mecarbil come farmaco sicuro per l’utilizzo nella pratica clinica.

Bibliografia consigliata

• J.R. Teerlink, R. Diaz, G.M. Felker et al for the GALACTIC-HF Investigators. Effect of Ejection Fraction on Clinical Outcomes in Patients treated with Omecamtiv Mecarbil in GALACTIC-HF. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.04.065
• J.R. Teerlink, R. Diaz, G.M. Felker et al for the GALACTIC-HF Investigators. Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. DOI: 10.1056/NEJMoa2025797
• Psotka MA, Teerlink JR. Direct myosin activation by omecamtiv mecarbil for heart failure with reduced ejection fraction. Handb Exp Pharmacol 2017;243:465-90.
• Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJV, et al. Acute Treatment with Omecam- tiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure: the ATOMIC-AHF study. J Am Coll Cardiol 2016;67:1444-55
• Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJ, et al. Chronic Oral Study of Myosin Acti- vation to Increase Contractility in Heart Failure (COSMIC-HF): a phase 2, pharma- cokinetic, randomised, placebo-con- trolled trial. Lancet 2016;388:2895-903.
• Cleland JG, Teerlink JR, Senior R, et al. The effects of the cardiac myosin acti- vator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 2011; 378:676-8