BACKGROUND

Nel 1992 venne pubblicato per la prima volta il report di 8 pazienti deceduti per morte cardiaca improvvisa causata da fibrillazione ventricolare (FV) accumunati dalla presenza all’ECG basale nelle derivazioni precordiali destre di un particolare sopraslivellamento del tratto ST, pattern che fu inizialmente descritto come “blocco di branca destra con persistente sopra ST”, e che successivamente fu descritto come suggestivo della Sindrome di Brugada (SdB) (1). La SdB è un disturbo aritmologico congenito che determina un elevato rischio di aritmie in giovane età, che possono manifestarsi come sintomo di esordio con sincopi recidivanti e nei casi più temibili con morte cardiaca improvvisa (2-3). Dalla sua prima identificazione, successivi studi hanno evidenziato una prevalenza di questo disturbo di circa 1:2’000-5’000, identificando come meccanismo fisiopatologico la mutazione dei canali ionici del Na+ (mutazione SCN5A riconosciuta in circa il 30% dei casi) (2).

Nello spettro clinico della SdB si riconoscono 2 diversi pattern elettrocardiografici (Figura 1):

• Tipo 1: sopraslivellamento del tratto ST > 2 mm nelle derivazioni precordiali destre (V1-V3) seguito da un’onda r’, dal tratto ST convesso verso l’alto e onde T negative e simmetriche. Il tipo 1 è diagnostico per SdB.
• Tipo 2 (“a sella”): sopraslivellamento del tratto ST >0.5mm e minore di 2mm in almeno due derivazioni precordiali destre (V1-V3), onda r’ con successivo tratto ST concavo verso l’alto ad andamento discendete e onde T positive in V2 e positive o negative in V1. Il tipo 2 non è diagnostico per SdB, ma sospetto, e successivi accertamenti sono necessari per porre diagnosi.

La diagnosi di SdB è ancora oggi essere una sfida nei pazienti con presentazione elettrocardiografica di Tipo 2, in particolare in presenza di quadri clinici non peculiari, ossia pazienti asintomatici o con sintomatologia aspecifica (es sincopi dubbie non chiaramente cardiogene), senza una netta storia famigliare di morte cardiaca improvvisa.  In questi casi, un corretto e approfondito work-up diagnostico è mandatorio con il fine di individuare quei pazienti che necessiteranno di un adeguato follow-up clinico e/o l’eventuale impianto di defibrillatore (implantable cardioverter defibrillator, ICD).

Vi presento il caso clinico di un paziente di 35 anni con storia di sincopi dubbie in presenza di lievi alterazioni elettrocardiografiche.

CASO CLINICO

Un uomo di 35 anni si presentava presso l’ambulatorio di Aritmologia del Nostro Centro Ospedaliero per riscontro occasionale, in concomitanza di pre-ricovero per intervento ortopedico (lesione di legamento crociato ginocchio destro), di alterazioni ECG dubbie per sospetta SdB (pattern ECG tipo 2) (Figura 2). In anamnesi il paziente riferiva precedenti episodi sincopali dubbi durante la guida dell’autoveicolo (attacchi di sonno? Ipotensione? Aritmie sostenute?) e nessuna famigliarità per morte cardiaca improvvisa.

Al fine di indagare l’eventuale presenza di SdB, sono stati condotti iniziali esami di inquadramento (Figura 3):

• Test da sforzo massimale al tapis-roulant, risultato negativo per alterazioni elettrocardiografiche o aritmie significative);
• Ecocardiogramma transtoracico, risultato nella norma;
• ECG-Holter a 3 derivazioni, in assenza di aritmie sostenute registrate.

In linea con l’attuale letteratura scientifica, è stato poi condotto il test di Induzione Farmacologica con Ic (Flecainide ev 2mg/kg), che è risultato essere positivo per slatentizzazione di pattern ECG di Brugada tipo 1 (Figura 4).

In seguito al riscontro di pattern ECG tipo 1 indotto farmacologicamente, in considerazione della storia clinica del paziente di precedenti episodi sincopali dubbi per possibile origine cardiogena, si è deciso a procedere allo studio elettrofisiologio (SEF) endocavitario per la stratificazione prognostica del rischio di morte cardiaca improvvisa. Eseguito in sala di elettrofisiologia, si posizionavano cateteri in RVOT e apice ventricolare destro e tramite prestimolazione ventricolare secondo protocollo Prelude con triplo PVS (230-200-150ms su drive 100/min), si induceva FV (Figura 5), risolta da DC shock 200J. L’esame inoltre ha registrato la presenza di episodi di fibrillazione atriale parossistica e un iniziale allungamento del punto Luciani-Wencheback (114/min).

Identificato a questo punto l’elevata suscettibilità aritmologica, si dava indicazione a impianto di ICD intracavitario in prevenzione primaria della morte cardiaca improvvisa. In considerazione inoltre della presenza di iniziale disturbo di conduzione atrioventricolare,  discusso il caso con il paziente, si è deciso di procedere all’impianto di ICD bicamerale. E’ stato quindi effettuato l’intervento di impianto con successo in assenza di complicanze (Figura 6). Il paziente è stato poi dimesso a domicilio, con visita aritmologica e controllo dell’ICD programmate a distanza di 1 mese, con indicazione a evitare lista di farmaci in grado di slatentizzare aritmie nella SdB (https://www.brugadadrugs.org/avoid/ ) e di trattare tempestivamente la febbre con FANS.

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

La SdB determina un elevato rischio di aritmie ventricolari maligne che possono portare a morte cardiaca improvvisa in giovane età; la sua corretta diagnosi risulta quindi fondamentale nei giovani pazienti portatori di questa malattia. Il pattern ECG tipico è presente però nella non totalità dei pazienti con SdB, per cui in presenza di alterazioni elettrocardiografiche lievi approfondimenti diagnostici sono essenziali. L’anamnesi approfondita permette di identificare famigliarità e sintomi dubbi per possibili pregressi eventi aritmici nella storia del paziente. Il test ergometrico è in grado di evidenziare la comparsa di aritmie sotto sforzo e l’eventuale attenuazione dell’elevazione del tratto ST durante lo sforzo con una pronta ricomparsa al termine dello sforzo (4).  L’ECG Holter a 3 o 12 derivazioni permette di identificare nelle 24 ore della registrazione la comparsa di aritmie sostenute e/o la comparsa spontanea del pattern ECG di tipo 2 (5). L’ecocardiogramma transtoracico infine ha ruolo fondamentale nella diagnosi differenziale con cardiopatia strutturali che possono esordire con aritmie ventricolari sostenute, sincopi e morte cardiaca improvvisa in giovane età, quale ad esempio la Cardiomiopatia Ipertrofica o la Displasia Aritmogena Ventricolare.

In seconda battuta, in presenza di pattern dubbio per SdB, i test provocativi con farmaci Ic (Ajmalina, Flecainide) permettono di slatentizzare il pattern di Brugada di tipo 1 o indurre la comparsa di aritmie ventricolari (2).

Accertata la diagnosi di SdB, il SEF ricopre un ruolo fondamentale nella stratificazione del rischio prognostico a lungo termine. Come evidenziato da Probst et al. in uno studio multicentrico che ha incluso 1029 pazienti con pattern ECG tipo 1 spontaneo o indotto con test farmacologico Ic, l’induzione di FV al SEF risultava essere fattore prognostico negativo, con un tasso medio eventi per anno del 2.3% vs 1.2% (hazard ratio 1.9, p=0.05) (6). Considerato l’elevato burden aritmico in questa popolazione, in particolare in pazienti con storia di sincope (hazard ratio vs pazienti asintomatici 3.4, p=0.002), l’impianto di ICD, se accettato dal paziente, risulta fondamentale nell’abbattere il rischio di morte cardiaca improvvisa (6-7). I risultati di follow-up a lungo termine in pazienti portatori di ICD hanno mostrato come il dispositivo risulta essere efficace e salva-vita in una elevatissima percentuale di casi (un tasso di scarica appropriata nel 18% dei pazienti impiantati per un follow-up medio di 82 mesi).

In conclusione, la SdB è associata a elevato rischio di aritmie ventricolari sostenute e morte cardiaca improvvisa. Pazienti portatori di lievi alterazioni elettrocardiografiche in presenza di storia di episodi sincopali recidivanti necessitano di un work-up diagnostico stretto, che permetta di identificare chi beneficerebbe dell’impianto di ICD in prevenzione primaria della morte cardiaca improvvisa.

RINGRAZIAMENTI

Ringrazio il dr. Gabriele Dell’Era e la dr.sssa Maria Laura Bennici per il prezioso aiuto fornitomi nella stesura del presente caso clinico. Ringrazio la dr.ssa Laura Gatto e il Prof. Francesco Prati, per l’opportunità offertami nello scrivere il presente caso clinico.

BIBLIOGRAFIA

1) Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992;20:1391–6.

2) Brugada J, Campuzano O, Arbelo E, Sarquella-Brugada G, Brugada R. Present Status of Brugada Syndrome: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2018 Aug 28;72(9):1046-1059.

3) Milman A, Andorin A, Gourraud JB, et al. Profile of patients with Brugada syndrome presenting with their first documented arrhythmic event: data from the Survey on Arrhythmic Events in BRUgada Syndrome (SABRUS). Heart Rhythm 2018;15:716–24.

4) Masrur S, Memon S, Thompson PD. Brugada syndrome, exercise, and exercise testing. Clin Cardiol. 2015 May;38(5):323-6.

5) Gray B, Kirby A, Kabunga P, Freedman SB, Yeates L et al. Twelve-lead ambulatory electrocardiographic monitoring in Brugada syndrome: Potential diagnostic and prognostic implications. Heart Rhythm. 2017 Jun;14(6):866-874.

6) Probst V, Veltmann C, Eckardt L, Meregalli PG, Gaita F et al. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: Results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation. 2010 Feb 9;121(5):635-43.

7) Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, Borggrefe M et al. ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015 Nov 1;36(41):2793-2867.

8) El-Battrawy I, Roterberg G, Liebe V, Ansari U, Lang S, Zhou X, Borggrefe M, Akin I. Implantable cardioverter-defibrillator in Brugada syndrome: Long-term follow-up. Clin Cardiol. 2019 Oct;42(10):958-965.