Sebbene il peggioramento della funzionalità renale sia un forte indicatore prognostico negativo nello scompenso cardiaco, molte terapie nate per il trattamento di quest’ultimo (come gli inibitori del sistema renina-angiotensina, gli antialdolsteronici fino ad arrivare alle ultimissime gliflozine) possono portare ad un declino, almeno nelle fasi iniziali, del filtrato glomerulare. (1) Anche sacubitril/valsartan non sembra sfuggire a questo fenomeno: i dati combinati dei due più importanti studi sull’argomento (ovvero il PARADIGM per i soggetti con funzione sistolica depressa e il PARAGON per quelli con funzione sistolica preservata), infatti, sebbene documentino una generale nefroprotezione del farmaco a medio-lungo termine oltre che alla ben nota riduzione del rischio di morte cardiovascolare o ricoveri per scompenso nei soggetti con disfunzione sistolica, sembrano altresì evidenziare un peggioramento del filtrato glomerulare nelle fasi precoci in una percentuale variabile tra il 15% e il 20% dei casi. (2,3) Le ipotesi più accreditate sulla genesi di questo fenomeno includono alterazioni dell’emodinamica intraglomerulare e meccanismi di feedback tubulo-glomerulare piuttosto che un danno renale intrinseco.

In ogni caso, esistono pochi dati in letteratura sul reale valore prognostico di questo precoce declino della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia con sacubitril/valsartan. A tal proposito è stata recentemente pubblicata sull’ultimo numero della prestigiosa rivista Journal of the American College of Cardiology un’analisi post-hoc (4) dei due trial randomizzati PARADIGM (n=8442) e PARAGON (n=4822): per entrambe gli studi era previsto un periodo di run-in dove ai pazienti veniva titolato dapprima l’enalapril a 10 mg bid e poi sacubitril/valsartan 97/103 mg bid (PARADIGM) oppure il valsartan 80 mg bid e successivamente sacubitril/valsartan 49/51 mg bid (PARAGON). Venivano esclusi dallo studio i pazienti che avessero sviluppato un declino del filtrato glomerulare inferiore a 30 mL/min/1.73m² (PARADIGM) o inferiore a 25mL/min/1.73m² (PARAGON). L’endpoint primario è stato un composito di morte cardiovascolare e primo ricovero per scompenso (PARADIGM) e ricoveri totali per scompenso e morte per cause cardiovascolari (PARAGON). Endpoint secondario per entrambe i trial è stato il tempo alla morte per ogni causa. Endpoint di sicurezza sono stati l’ipotensione (<90 mmHg nel PARADIGM e <100 mmHg nel PARAGON), aumento della creatininemia, l’iperpotassiemia e la sospensione del farmaco.

Durante l’intero periodo di run-in 354 (3%) soggetti nel PARADIGM e 153 (3%) nel PARAGON sono stati esclusi per importanti alterazioni della funzionalità renale mentre tra i soggetti che hanno raggiunto la randomizzazione si è registrata una diminuzione media del filtrato di circa 0.6 mL/min/1.73m² nel PARADIGM e di 1.5 mL/min/1.73m² nel PARAGON. Similmente, durante l’iniziale esposizione a enalapril e valsartan si è registrata una riduzione media del filtrato glomerulare di 0.6 mL/min/1.73m² nel PARADIGM e di 1.3 mL/min/1.73m² nel PARAGON. Inoltre, nel PARADIGM il 49% dei pazienti non ha sviluppato declino del filtrato nel periodo di run-in di enalapril, il 38% ha sviluppato una riduzione inferiore a 15% mentre il 13% ha sviluppato un declino superiore al 15% mentre nel PARAGON le percentuali sono state rispettivamente del 48%, 39% e 13% nel periodo di run-in con valsartan. Al momento della transizione a sacubitril/valsartan invece queste stesse percentuali sono state rispettivamente del 52%, 37% e 11% nel PARADIGM e 48%, 42% e 10% nel PARAGON con un declino medio del filtrato di 0.0 mL/min/1.73m² nel PARADIGM e 0.6 mL/min/1.73m² nel PARAGON. Dei pazienti che hanno avuto un peggioramento del filtrato maggiore del 15% durante il periodo di run-in di esposizione a enalapril o valsartan, soltanto 46 pazienti nel PARADIGM e 18 pazienti nel PARAGON hanno anche avuto un simile peggioramento nella successiva transizione a sacubitril/valsartan. Un parziale recupero del filtrato glomerulare è stato osservato indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero continuato con sacubitril/valsartan o abbiano effettuato switch a enalapril o valsartan dopo la randomizzazione. In particolare, il recupero medio (dal nadir alla sedicesima settimana) tra i pazienti che hanno avuto un peggioramento del filtrato nel periodo di run-in e successivamente randomizzati a sacubitril/valsartan è stato del 49.7% vs 52.9% dei soggetti esposti a enalapril nel PARADIGM e del 45.9% vs 43.9% dei soggetti esposti a valsartan nel PARAGON.

In entrambe i trial i pazienti che hanno avuto un peggioramento del filtrato glomerulare nel periodo di esposizione a sacubitril/valsartan sono state più spesso donne e in generale pazienti con sintomi più gravi di scompenso. Nel PARADIGM gli asiatici e i soggetti di colore hanno avuto meno frequentemente peggioramenti del filtrato glomerulare mentre nel PARAGON i pazienti con le più alte frazioni di eiezione e ci soggetti con valori di pressione sistolica più bassi hanno avuto con più frequenza peggioramenti dello stesso parametro. All’analisi multivariata la presenza di sintomi di scompenso più gravi è rimasta associata ad un declino dei valori di filtrato glomerulare in entrambe i trial. Inoltre, la pressione sistolica, storia di ipertensione e il sesso femminile sono stati identificati come predittori di declino del filtrato glomerulare nel PARAGON. Per quanto concerne l’impatto prognostico, dopo un follow-up medio di 27 mei nel PARADIGM e di 35 mesi nel PARAGON, il declino del filtrato glomerulare durante l’esposizione a enalapril o valsartan non è risultato associato con il rischio di sviluppare l’endpoint primario. Al contrario l’effetto benefico sugli outcomes di sacubitril/valsartan si è mantenuto costante indipendentemente dal peggioramento o meno del filtrato nel periodo di esposizione a enalapril o valsartan. Analogamente, il declino del filtrato glomerulare nel periodo di esposizione a sacubitril/valsartan non è stato associato allo sviluppo dell’endpoint primario nei due trial, mentre l’effetto benefico di sacubitril/valsartan si è mantenuto costante indipendentemente dal peggioramento o meno del filtrato. Da ultimo, l’effetto del trattamento con sacubitril/valsartan in entrambi i trial sugli endpoint di sicurezza e sulla sospensione del farmaco sono rimasti simili indipendentemente dalla presenza o meno di peggioramento del filtrato nel periodo di run-in con sacubitril/valsartan.

Questa analisi post-hoc chiarisce in modo convincente che il declino del filtrato glomerulare nel periodo di transizione tra inibitori del sistema renina-angiotensina e sacubitril/valsartan è stato variabile ma generalmente modesto e rientrato almeno parzialmente nella maggior parte dei pazienti. Inoltre, questo peggioramento, laddove si fosse verificato, non solo non è stato associato ad outcomes negativi ma non ha pregiudicato i benefici generati dal trattamento. La maggior parte dei pazienti, infatti, ha avuto soltanto un piccolo cambiamento del filtrato glomerulare dopo l’iniziale esposizione a sacubitril/valsartan e il recupero almeno parziale è stato abbastanza rapido (entro poche settimane) nella maggior parte dei pazienti. Presi insieme questi dati non supportano la sospensione di sacubitril/valsartan o impediscono la sua titolazione in soggetti che manifestino un precoce ma modesto peggioramento della funzionalità renale. Il meccanismo che determina questo iniziale declino del filtrato glomerulare non è chiaro, tuttavia, tra le ipotesi non è da escludere l’effetto ipotensivo e di conseguenza quello sulla pressione di filtrazione glomerulare. Questo potrebbe in parte spiegare anche la maggiore frequenza del peggioramento della funzionalità renale nei soggetti con sintomi più gravi di scompenso cardiaco all’analisi multivariata: in questi soggetti, infatti, con disfunzione sistolica severa potrebbe essere presente una ridotta riserva renale causata dalla ridotta filtrazione renale e una conseguente alterata funzione tubulare e della barriera glomerulare. La maggior frequenza di declino del filtrato glomerulare nei soggetti ipertesi di sesso femminile e con funzione sistolica preservata potrebbe, infine, essere espressione dell’alterato accoppiamento ventricolo arterioso che a sua volta potrebbe rendere questi soggetti meno tolleranti a cambiamenti emodinamici sfavorevoli. In ogni caso, comunque, la modesta e precoce riduzione del filtrato glomerulare dopo la transizione a sacubitril/valsartan non è associata ad una prognosi peggiore, similmente a quanto accade negli studi sulle gliflozine (5) e gli effetti benefici di sacubitril/valsartan sono inoltre presenti indipendentemente dalla presenza o meno di questa.

Bibliografia:

1. Brandimarte F, Vaduganathan M, Mureddu GF, et al. Prognostic implications of renal dysfunction in patients hospitalized with heart failure: data from the last decade of clinical investigations. Heart Fail Rev. 2013;18:167-76
2. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371: 993–1004
3. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381:1609–1620
4. Chatur S, Claggett BL, McCausland FR et al. Variation in renal function following transition to sacubitril/valsartan in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2023; 81:1443-55
5. Adamson C, Docherty KF, Heerspink HJL, et al. Initial decline (dip) in estimated glomerular filtration rate after initiation of dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction: insights from DAPA-HF. Circulation. 2022;146: 438–449
6. Zannad F, Ferreira JP, Gregson J, et al. Early changes in estimated glomerular filtration rate post-initiation of empagliflozin in EMPEROR-Reduced. Eur J Heart Fail. 2022;24:1829–1839