Sacubitril-valsartan ha dimostrato (1-2) di migliorare la prognosi dei  pazienti con scompenso cardiaco (SC) a frazione di eiezione  (FE) ridotta e in alcuni subset di pazienti con FE preservata. Tuttavia, la neprilisina (l’enzima inibito dal sacubril) è responsabile della degradazione, non solo di numerosi peptidi natriuretici e vasoattivi,  ma anche di molteplici enzimi coinvolti nella degradazione dei peptidi della beta-amiloide (Aβ). Pertanto,  è stato avanzato il dubbio che il trattamento prolungato con sacubitril-valsartan potesse risultare in un accumulo a livello cerebrale di peptidi neurotossici con conseguente sviluppo di deterioramento cognitivo (morbo di Alzheimer).

Sulla base di tali considerazioni,  è stato disegnato lo studio PERSPECTIVE, i cui risultati sono stati recentemente presentati nel corso dell’ultimo Congresso Europeo di Cardiologia dal prof Mc Murray, esperto internazionale di SC. Lo scopo dello studio è stato di valutare gli effetti di un trattamento prolungato con sacubitril-valsartan rispetto a valsartan sulle funzioni cognitive di pazienti con SC e FE>40%.

Sono stati inclusi pazienti con età >60, senza evidenza alla risonanza magnetica cerebrale basale di significativa malattia neurologica e/o alterazione dello stato cognitivo basale. Dopo un periodo di run-in (per valutare la tollerabilità di valsartan e sacubitril-valsartan), i 592 pazienti inclusi nello studio sono stati sottoposti a PET cerebrale per la quantificazione dei depositi  di  Aβ e randomizzati a valsartan 160 mg bid (297 pazienti) o sacubitril-valsartan (fino a 97/103, 295 pazienti) bid. L’end-point primario è stato rappresentato dalla funzione cognitiva valutata mediante la CogState cognitive battery (che prevede una valutazione di 7 aspetti cognitivi differenti), mentre gli end-point secondari sono stati rappresentati dalla deposizione di Aβ a livello cerebrale, dai singoli componenti del CogState e dalle capacità funzionali valutate con il Functional Activity Questionnaire. Lo stato cognitivo è stato valutato di base e ogni 6 mesi fino a 36 mesi; la PET è stata eseguita di base e a 18 e 36 mesi.

Le caratteristiche di base dei pazienti erano paragonabili nei 2 gruppi.

I risultati principali dello studio hanno dimostrato che le capacità cognitive dei pazienti non erano influenzate dalla terapia con sacubitril-valsartan nei 3 anni di trattamento ed erano sovrapponibili a quelle dei pazienti trattati con solo valsartan. Analogamente i depositi di Aβ erano non statisticamente differenti nei 2 gruppi di pazienti, con una tendenza ad essere inferiori nei pazienti trattati con sacubitril-valsartan.

Considerazioni:

Lo studio PERSPECTIVE è uno studio di sicurezza, molto ben strutturato, condotto con metodologie diagnostiche complesse e sofisticate. Ha affrontato una problematica molto rilevante inerente l’utilizzo di sacubitril-valsartan nei pazienti con SC. La dimostrazione che lo stato cognitivo dei pazienti non venga per nulla influenzato dall’assunzione del farmaco fuga ogni dubbio su una possibile relazione tra demenza e utilizzo di sacubitril-valsartan. La sicurezza neurologica di sacubitril-valsartan fa ipotizzare che il semplice blocco della neprilisina non sia sufficiente da solo a facilitare l’accumulo della Aβ a livello cerebrale, probabilmente perché i meccanismi coinvolti della degradazione dei peptidi neurotossici sono moltepli.

I risultati dello studio PERSPECTIVE sono particolarmente importanti in quanto nei pazienti con SC la prevalenza di deterioramento cognitivo è frequente, in particolare nei pazienti più anziani, e pertanto la rassicurazione fornita dallo studio PERSPECTIVE rappresenta un ulteriore elemento a favore della prescrizione di sacubitril-valsartan nei pazienti con SC e FE ridotta.

REFERENCES:

1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.
2. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, Martinez F, Packer M, Pfeffer MA, Pieske B, Redfield MM, Rouleau JL, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Zile MR, Desai AS, Claggett B, Jhund PS, Boytsov SA, Comin-Colet J, Cleland J, Düngen HD, Goncalvesova E, Katova T, Kerr Saraiva JF, Lelonek M, Merkely B, Senni M, Shah SJ, Zhou J, Rizkala AR, Gong J, Shi VC, Lefkowitz MP; PARAGON-HF Investigators and Committees. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620