Nei pazienti con scompenso cardiaco ed insufficienza mitralica secondaria di grado moderato-severo o severo che continuano ad essere sintomatici nonostante l’ottimizzazione della terapia medica, l’impianto di MitraClip si è dimostrato efficace nella riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco e riduce la mortalità per tutte le cause rispetto alla sola terapia medica. Sono questi i risultati principali del follow-up a 5 anni dello studio COAPT (Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation), presentati la scorsa settimana da Gregg Stone durante l’ultimo congresso dell’American College of Cardiology tenutosi a New Orleans e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine [1].

Il disegno ed i risultati a due anni di questo trial sono già stati ampiamente presentati e discussi [2-3]. Lo studio ha arruolato pazienti con cardiopatia ischemica o non ischemica e riduzione della funzione sistolica del ventricolo sinistro (FE dal 20 al 50%), che presentavano insufficienza mitralica secondaria di grado moderato-severo o severo e che continuavano ad essere sintomatici (Classe funzionale NYHA II, III o IVa) nonostante l’impiego di tutta la terapia suggerita dalle linee guida – compresi rivascolarizzazione coronarica, resincronizzazione ed impianto di defibrillatore laddove indicato. Sono stati esclusi pazienti con diametro telediastolico del ventricolo sinistro > 70 mm, ipertensione polmonare severa e disfunzione moderata o severa del ventricolo destro. I pazienti sono stati quindi randomizzati all’impianto di MitraClip (gruppo device) oppure a continuare in terapia medica (gruppo controllo). Sono stati sottoposti a controlli clinici ed ecocardiografici a 30 giorni, 6 mesi, un anno, 18 mesi, 2, 3, 4 e 5 anni. Dopo i primi due anni il protocollo permetteva il cross-over all’impianto del device nei pazienti che continuavano a presentare gli originari criteri di arruolamento. L’endpoint primario di efficacia è stato il tasso di ospedalizzazione per recidiva di scompenso; quello di sicurezza è stato l’assenza di complicanze legate all’impianto del device nei primi 12 mesi. L’analisi a cinque anni ha previsto anche outcome secondari clinici ed ecocardiografici.

Dal 2012 al 2017 614 pazienti sono stati randomizzati all’impianto del device (N= 302) o a proseguire in terapia medica (N= 312). I due gruppi sono risultati ben bilanciati nelle principali caratteristiche cliniche. L’impianto di MitraClip è avvenuto con successo nel 97% dei casi, con una media di 1.7 ± 0.7 clip per paziente (massimo 4 clip). I 260 pazienti per cui sono stati disponibili i dati ecocardiografici al momento della dimissione, hanno presentato un rigurgito mitralico residuo di grado 1+ o inferiore in oltre l’80% dei casi e soltanto in 4 soggetti persisteva una insufficienza di grado 4+. La terapia medica è risultata sovrapponibile tra i due gruppi anche nel corso del follow-up, fatta eccezione per un maggior uso di inibitori del sistema renina-angiotensina nel braccio device.

Il follow-up a 5 anni è stato completato da 270 pazienti (89.4%) del gruppo device e da 264 pazienti (84.6%) del gruppo controllo. Una o più ospedalizzazioni per scompenso cardiaco si sono verificate nel 50% dei pazienti trattati con MitraClip e nel 66.7% dei pazienti che hanno continuato in terapia medica, con un numero totale di ospedalizzazioni a 5 anni rispettivamente di 314 e 447. In generale l’incidenza annua di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco è stata del 33.1% per anno nel gruppo device e del 57.2% per anno nel gruppo controllo (HR 0.53%, CI 0.41-0.68). Le morti per tutte le cause sono state 162 nel braccio MitraClip e 189 nel braccio controllo (HR 0.72; CI 0.58-0.89), con una incidenza totale dell’endpoint composito morte per tutte le cause e scompenso cardiaco significativamente più basso nel gruppo trattato (HR 0.53, CI 0.44-0.64). I dati sono stati confermati in tutti i sottogruppi prespecificati (età, genere, severità del rigurgito mitralico, volume e funzione del ventricolo sinistro, causa della cardiomiopatia). A 5 anni l’incidenza di infarto miocardico, rivascolarizzazione, fibrillazione atriale, ictus, resincronizzazione, impianto di pacemaker, di LVAD o trapianto cardiaco è risultata simile tra i due gruppi. I pazienti portatori di MitraClip hanno presentato più frequentemente una classe funzionale NYHA più bassa (I o II) durante tutti i 5 anni di follow-up. Per quanto riguarda la sicurezza, eventi legati all’impianto del device si sono verificati soltanto in 4 pazienti e tutti nei primi 30 giorni dalla procedura. Una stenosi mitralica severa è stata riscontrata a 5 anni in 23 pazienti (87.6%) trattati. In merito ai dati ecocardiografici, anche a 5 anni si conferma che l’impianto di Mitraclip si associa ad un rigurgito mitralico residuo di grado inferiore; tuttavia le dimensioni e la funzione del ventricolo sinistro, lo stroke volume, il cardiac output e le pressioni sistemate in arteria polmonare sono risultati simili tra i due gruppi.

Dati altrettanto interessanti emergono dai pazienti (67 di 312, 21.5%) sottoposti al cross-over: in questo sottogruppo la riparazione percutanea edge-to-edge riduce i livelli di BNP, la severità del rigurgito mitralico residuo e la classe funzionale NHYA rispetto ai soggetti che hanno continuato a proseguire in terapia medica, ma soprattutto questi pazienti, dopo l’impianto, hanno mostrato una incidenza di ospedalizzazioni per scompenso e di morte per tutte le cause simile a quella di coloro che sin da subito sono stati randomizzati a ricevere il device.

Alla luce dei risultati presentati, si può affermare che esista un chiaro beneficio clinico nel trattamento percutaneo edge-to edge del rigurgito mitralico emodinamicamente importante nella popolazione COAPT; tuttavia anche nel braccio trattato l’incidenza di eventi rimane particolarmente elevata (oltre il 70%), probabilmente per l’estrema complessità di questi pazienti data l’età avanzata e la presenza di numerose comorbidità. Inoltre, sicuramente la riduzione di volume e delle pressioni di riempimento migliora i sintomi e la prognosi dei soggetti con scompenso cardiaco, tuttavia non è detto che l’intervento necessariamente incida sulla storia naturale della cardiomiopatia del ventricolo sinistro responsabile dell’insufficienza mitralica secondaria.

Lo studio presenta alcuni limiti, il primo è sicuramente il fatto di non essere stato condotto in cieco e con un device di prima generazione: nel corso di questi dieci anni, infatti, la clip ha subito delle migliorie tecnologiche che si associano ad un outcome più favorevole in termini di rigurgito mitralico residuo [4]. Parallelamente dall’inizio del trial il trattamento farmacologico dello scompenso cardiaco è radicalmente cambiato, inizialmente con l’introduzione dell’associazione sacubitril-valsartan il cui uso è progressivamente aumentato nel follow-up e più recentemente con l’introduzione delle glifozine che invece nello studio sono state impiegate soltanto in 4 pazienti.

I risultati di questo studio devono quindi essere accolti con molto entusiasmo, ma contestualizzandoli alla popolazione trattata e ricordando che il braccio contro cui il device è stato testato è una terapia medica ormai ampiamente modificata.

Bibliografia:

1. Stone GW, Abraham WT, Lindenfeld J, et al COAPT Investigators. Five-Year Follow-up after Transcatheter Repair of Secondary Mitral Regurgitation.N Engl J Med. 2023 Mar 5. doi: 10.1056/NEJMoa2300213. Online ahead of print
2. Mack MJ, Abraham WT, Lindenfeld J, et al. Cardiovascular outcomes assessment of the MitraClip in patients with heart failure and secondary mitral regurgitation: design and rationale of the COAPT trial.Am Heart J 2018; 205: 1-11
3. Stone GW, Lindenfeld J, Abraham WT, et al. Transcatheter mitral-valve repair in patients with heart failure. N Engl J Med 2018; 379: 2307-18
4. Orban M, Rottbauer W, Williams M, et al. Transcatheter edge-to-edge repair for secondary mitral regurgitation with third-generation devices in heart failure patients: results from the Global EXPAND Post-Market study. Eur J Heart Fail 2023 January 04 (Epub ahead of print)