Il tafamidis è l’unico farmaco attualmente approvato per la terapia della cardiomiopatia da amiloidosi da transtiretina (ATTR). Il tafamidis è uno stabilizzatore del tetramero della transtiretina e migliora l’outcome dei pazienti attraverso un rallentamento della progressione della malattia, impedendo il deposito di ulteriori fibrille di amiloide a livello cardiaco (1). I depositi che però si sono già accumulati a livello dello spazio extracellulare cardiaco non vengono in alcun modo intaccati dal tafamidis.

La possibilità  di rimuovere le fibrille di amiloide già depositate nel cuore rappresenta una strategia terapeutica estremamente affascinante che potrebbe consentire ai pazienti di guarire dall’ATTR, ripristinando la normale funzionalità cardiaca.

Studi preclinici hanno dimostrato che un anticorpo monoclonale  ricombinante, denominato NI006, che si lega specificatamente alle fibrille misfolded della transtiretina (e non alla transtiretina normale),  è in grado di rimuovere i depositi di  fibrille amiloide dai tessuti, attraverso l’attivazione di un processo di fagocitosi (2). 

Recentemente, su NEJM è stato pubblicato, online ahead of print, uno studio di fase 1, randomizzato, multicentrico, in cui  l’anticorpo monoclonale ricombinante umano,  NI006, è stato testato per la prima volta nell’uomo (3).

Sono stati arruolati 40 pazienti con ATTR (età media 72 aa, 39 maschi) che sono stati randomizzati a ricevere NI006 (27 pazienti), a dosi incrementali (da 0.3 a 60 ,mg/kg) o placebo (13 pazienti).

NI006/placebo sono stati somministrati ogni 4 settimane per 4 mesi. Al termine della fase randomizzata, i pazienti sono entrati in una fase di estensione in aperto, in cui tutti i pazienti hanno ricevuto NI006.

L’end-point primario è stato rappresentato dalla sicurezza dell’anticorpo, mentre come end-point secondari sono stati considerati la riduzione della captazione di tracciante osseo alla scintigrafia e dell’extracellular volume (ECV) alla risonanza magnetica nucleare cardiaca (cRMN), entrambi surrogati dell’entità dei depositi di amiloide a livello cardiaco. Inoltre, sono stati  dosati i livelli di peptidi natriuretici e di troponina hs ed è stata valutata la qualità di vita dei pazienti con il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overal Summay (KCCQ-OS).

I risultati dello studio hanno dimostrato :

1. Che la somministrazione di NI006 è sicura, in quanto non associata ad eventi avversi gravi; le uniche 2 morti verificatesi nella fase di estensione del trial sono state imputate alla progressione della malattia
2. Le rare reazioni avverse verificatesi sono state correlate a sindrome da rilascio di citochine di entità lieve-moderata, che non hanno portato a sospensione del trattamento e sono state gestite rapidamente con cortisonici
3. Le artralgie sono state piuttosto frequenti ma non hanno compromesso l’aderenza alla terapia e sono state messe in relazione con la rimozione dei depositi di amiloide dalle sedi osteoarticolari
4. L’analisi della farmacocinetica dell’anticorpo ha dimostrato che l’emivita è di circa 15-19 giorni; inoltre, in nessun paziente sono stati identificati autoanticorpi contro il farmaco
5. Sia la scintigrafia con tracciante osseo che la cRMN hanno documentato che NI006, alla dose di 10 mg/kg, induce una riduzione significativa dei depositi di amioloide a 4 e 12 mesi.
6. I livelli di peptiti natriuretici e di troponina hs sono diminuiti nei pazienti in cui erano disponibili
7. La qualità di vita dei pazienti migliorava in maniera significativa come documentato da un incremento del punteggio del KCCQ-SO.

Considerazioni:

Questo studio di fase 1 che ha impiegato per la prima volta nell’uomo un un anticorpo monoclonale diretto in maniera selettiva contro la transtiretina misfolded depositata nei vari distretti dell’organismo, e in particolare nel cuore, è estremamente interessante e promettente.

Ovviamente, in quanto studio di fase 1, è limitato dall’esiguità del numero di pazienti studiati e dal fatto che molti dati clinici siano mancanti . Tuttavia, il razionale dell’impiego di tale anticorpo è fisiopatologicamente giustificato e in linea con gli studi che sono attualmente in corso sull’impiego degli anticorpi monoclonali nel trattamento dell’amiloidosi AL, come l’AFFIRM-AL (NCT04973137). E’ pertanto plausibile e fortemente auspicabile  che questo studio rappresenti solo il primo passo del lungo percorso che la ricerca clinica nell’ambito dell’ATTR affronterà  nei prossimi anni.

References:

1. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, Elliott PM, Merlini G, Waddington-Cruz M, Kristen AV, Grogan M, Witteles R, Damy T, Drachman BM, Shah SJ, Hanna M, Judge DP, Barsdorf AI, Huber P, Patterson TA, Riley S, Schumacher J, Stewart M, Sultan MB, Rapezzi C; ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016. 
2. Michalon A, Hagenbuch A, Huy C, Varela E, Combaluzier B, Damy T, Suhr OB, Saraiva MJ, Hock C, Nitsch RM, Jan Grimm. A human antibody selective for transthyretin amyloid removes cardiac amyloid through phagocytic immune cells. Nat Commun. 2021 ;12:3142.
3. Garcia-Pavia P, Aus dem Siepen F, Donal E, Lairez O, van der Meer P, Kristen AV, Mercuri MF, Michalon A, Frost RJA, Grimm J, Nitsch RM, Hock C, Kahr PC, Damy T. Phase 1 Trial of Antibody NI006 for Depletion of Cardiac Transthyretin Amyloid. N Engl J Med. 2023 May 20. doi: 10.1056/NEJMoa2303765. Epub ahead of print.