Il Coronary Sinus Reducer (CSR) riduce I sintomi anginosi, ma non migliora la perfusione miocardica transmurale, sono questi i risultati principali dello studio ORBITA-COSMIC (Coronary Sinus Reducer Objective Impact on Symptoms, MRI Ischaemia and Microvascular Resistance) recentemente presentati durante l’ultimo congresso dell’American College of Cardiology e contemporaneamente pubblicati sulla rivista “The Lancet” [1].

Il CSR è un dispositivo a forma di clessidra che viene impiantato per via percutanea nel seno coronario per ridurre l’angina. È l’unica terapia antianginosa che agisce sulla circolazione venosa cardiaca, e si ipotizza che funzioni ridistribuendo la perfusione miocardica dalle aree più perfuse a quelle meno perfuse [2]. Il CSR è attualmente utilizzato per pazienti con angina refrattaria nonostante l’impiego di farmaci antianginosi e di rivascolarizzazione chirurgica e/o percutanea e presenta attualmente una raccomandazione di classe IIB dalle linee guida [3], in base ai risultati del COSIRA trial [4].

Lo scopo dell’ORBITA-COSMIC è stato quello di indagarne meglio il meccanismo d’azione in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, con controllo-placebo e condotto in sei ospedali inglesi. Il principale criterio di arruolamento del trial è stato la presenza di angina, con la contestuale evidenza di malattia coronarica epicardica e di ischemia, ma in assenza di ulteriori opzioni terapeutiche antianginose (sia farmaci, sia rivascolarizzazione coronarica o chirurgica). Sono stati invece esclusi: pazienti con età inferiore ai 18 anni, con recente sindrome coronarica acuta (meno di 3 mesi), con recente rivascolarizzazione (meno di 6 settimane), con pregresso impianto di PMK o defibrillatore, con severa disfunzione ventricolare sinistra (FE < 25%), con indicazione alla risincronizzazione, con pressione atriale destra ≥ 15 mmHg, con aspettativa di vita limitata (< 1 anno), con insufficienza renale grave, con controindicazioni all’assunzione di adenosina o all’esecuzione di risonanza magnetica, con ischemia isolata della parete inferiore, in gravidanza o con impossibilità a fornire il consenso informato [5].

L’idoneità di ogni paziente all’arruolamento è stata valutata dal team multidisciplinare ORBITA-COSMIC. Solo i pazienti senza nessuna possibilità di ulteriore terapia antianginosa venivano presi in considerazione e sottoposti ad una RMN cardiaca, con studio completo della perfusione miocardica con lo scopo di quantificare il flusso in tutti e 16 i segmenti. Il flusso coronarico è stato misurato a riposo e durante stress farmacologico con adenosina. Le immagini di RMN sono state refertate da tre cardiologi esperti di risonanza in modo blinded ed indipendente, valutando la presenza o assenza di ischemia nei differenti segmenti e quantificando la presenza di cicatrice in ogni segmento (0%, 1-24%, 25-49%, 50-74%, 75-99% e 100%). I pazienti senza ischemia o con ischemia localizzata nella sola parete inferiore sono stati esclusi.

Ai pazienti è stato insegnato l’uso di un’applicazione dedicata (ORBITA-app) per registrare il numero di episodi di angina quotidiana ed hanno compilato tre diversi questionari per la definizione dei sintomi e della qualità della vita: Seattle Angina Questionnaire (SAQ), EQ-5D-5L (EQ VAS) e MacNew Heart Disease Health-Related Quality of Life Questionnaire. La gravità dell’angina è stata definita secondo la classificazione della Canadian Cardiovascular Society (CCS). Tutti pazienti hanno eseguito un test da sforzo ed hanno assunto una duplice terapia antiaggregante e con inibitori di pompa protonica durante il periodo di follow-up.

Prima della randomizzazione vera e propria si è avuta una fase di valutazione dei sintomi, della durata di 2 settimane, e solo se durante questo periodo i pazienti riportavano angina potevano poi essere effettivamente arruolati. Dopo tale fase, eseguivano il cateterismo cardiaco propedeutico alla randomizzazione, per la valutazione della pressione atriale destra e per ottenere una venografia del seno coronario. Durante tutta la procedura i pazienti hanno indossato delle cuffie con musica per ottenere l’isolamento acustico. In caso di anatomia del seno coronarico adeguata e di pressione atriale destra < 15 mmHg, si procedeva ad una sedazione più profonda e continuando l’isolamento acustico si effettuava la randomizzazione a placebo o impianto di CSR. In questo secondo caso si continuava con l’impianto del device. Sia i pazienti che il personale al di fuori della sala di emodinamica ed i successivi operatori sanitari non erano a conoscenza del gruppo di randomizzazione. Dopo la dimissione i pazienti riportavano quotidianamente i loro sintomi anginosi impiegando l’app. A sei mesi sono stati ripetuti la RMN cuore ed il test ergometrico; i sintomi e la qualità di vita sono stati rivalutati tramite i questionari.

L’endpoint primario dello studio è stato il flusso miocardico misurato alla risonanza magnetica cardiaca con stress da adenosina nei segmenti miocardici identificati come ischemici all’inizio dello studio (escludendo i segmenti con infarto transmurale). L’endpoint principale relativo ai sintomi è stato il numero di episodi giornalieri di angina registrati tramite l’applicazione ORBITA. Gli endpoint secondari relativi all’imaging hanno incluso: la riserva di perfusione miocardica, il flusso miocardico a riposo, il flusso miocardico dopo stress con adenosina, il rapporto tra flusso endocardico ed epicardico a riposo e dopo stress farmacologico, lo strain miocardico e la cicatrice.  Endpoint secondari riguardo i sintomi hanno considerato la classe di angina secondo la classificazione CCS e diversi parametri valutati con i tre differenti questionari.

Il trial ha incluso 51 pazienti: 25 randomizzati a CSR e 26 randomizzati a placebo. Un paziente del gruppo CSR è stato escluso subito dopo la randomizzazione per l’embolizzazione del device durante la procedura, quindi alla fine il gruppo CSR ha incluso 24 soggetti. La durata del follow-up è stata di 184 giorni. La maggior parte dei pazienti è stata di sesso maschile (44 uomini e 7 donne). L’età media è stata di 67 anni, la maggior parte dei pazienti aveva subito una precedente rivascolarizzazione (bypass aorto-coronarico 86%, angioplastica coronarica 55%) e rientrava nella classe CCS III o IV (94%); in media i pazienti assumevano all’arruolamento tre farmaci antianginosi.

Riguardo ai risultati di imaging con RMN, su un totale di 800 segmenti analizzati, 454 (57%) sono stati identificati come ischemici all’inizio dello studio. In tali segmenti, il flusso sanguigno cardiaco medio durante lo stress è stato 1,08 mL/min/g. Il flusso sanguigno cardiaco medio misurato globalmente durante lo stress è stato 1,33 mL/min/g all’inizio dello studio e la riserva di flusso miocardica è stata pari a 1,76. Su 800 segmenti analizzati, 176 (22%) presentavano cicatrici, ma nessun paziente ha mostrato infarto a tutto spessore. La frazione di eiezione media del ventricolo sinistro medio è risultata pari al 62,0% (IQR 57,0-67,0). Riguardo all’endpoint primario dello studio, non è stato riscontrato alcun beneficio del dispositivo rispetto al placebo sul flusso sanguigno cardiaco durante lo stress nei segmenti identificati come ischemici all’inizio dello studio (aumento medio di 0,06 mL/min/g), con una probabilità di beneficio dell’intervento del 78,8%. Nei segmenti ischemici, l’impiego del CSR si è associato ad un leggero benefico del rapporto tra flusso endocardico ed epicardico durante lo stress farmacologico; tale beneficio non si è osservato nei segmenti non ischemici. Non si è rilevata nessuna altra differenza nei parametri di imaging valutati con la RMN cardiaca.

Riguardo, invece, all’endpoint dei sintomi i dati relativi al numero di episodi giornalieri di angina registrati sull’applicazione ORBITA sono stati disponibili per 8717 giorni-paziente (99,8%) su un totale di 8732. A 6 mesi i pazienti nel gruppo CSR avevano una maggiore probabilità di riportare un numero inferiore di episodi giornalieri di angina registrati sull’applicazione ORBITA (OR=1,40 [95% CrI da 1,08 a 1,83]; probabilità di beneficio dell’intervento=99,4%).  Questo beneficio non era evidente a 2 giorni dall’intervento (OR=1,01; probabilità di beneficio dell’intervento=53,1%), ma si otteneva gradualmente, con evidenza di beneficio a partire dal giorno 70 (OR=1,15; probabilità di beneficio dell’intervento=98,1%). Due questionari specifici (SAQ e MacNew) hanno mostrato un miglioramento nella frequenza dell’angina e nella qualità della vita correlata alla malattia coronarica nel gruppo CSR rispetto al gruppo placebo. Non sono state però riscontrate differenze tra i due gruppi in nessun altro parametro del questionario SAQ, nella classificazione CCS, nell’indice EQ-5D-5L, nel punteggio EQ VAS o nella durata del test da sforzo sul tapis roulant. Pochissimi pazienti in entrambi i gruppi hanno riportato la completa scomparsa dell’angina: due su 24 pazienti nel gruppo CSR e nessuno dei 26 pazienti nel gruppo placebo.

Gli autori del trial hanno quindi concluso che in base ai risultati dell’ORBITA-COSMIC il CSR riduce i sintomi anginosi senza però migliorare il flusso miocardico nei segmenti ischemici. Si è tuttavia dimostrata una redistribuzione del flusso miocardico dai segmenti subepicardici a quelli subendocardici, e questo potrebbe spiegare, almeno in parte, il miglioramento della sintomatologia riferita dai pazienti a partire dal terzo mese dall’impianto del device. Sicuramente va riconosciuto agli autori il merito di aver condotto nel campo dell’angina refrattaria un trial con “procedura sham”, ben disegnato e molto articolato sia nella fase di randomizzazione che nella fase di follow-up, con anche la creazione di una specifica applicazione che fosse di supporto ai pazienti per la definizione quotidiana della sintomatologia. La limitata numerosità del campione, in linea con gli altri studi condotti finora con tale dispositivo, rendono però difficile giungere a conclusioni definitive riguardo il suo impiego e tali risultati probabilmente confermeranno le indicazioni attuali delle linee guida che ci suggeriscono che il CSR debba essere riservato a pochi casi selezionati di angina refrattaria in cui la terapia farmacologica e la rivascolarizzazione abbiano fallito nel controllo dei sintomi anginosi.

Bibliografia di riferimento:

1. Foley MJ, Rajkumar  CA, Ahmed-Jushuf  F, et al, Coronary sinus reducer for the treatment of refractory angina (ORBITA-COSMIC): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2024;403:1543-1553
2. Konigstein M, Giannini F, Banai S. The Reducer device in patients with angina pectoris: mechanisms, indications, and perspectives. Eur Heart J 2018; 39: 925–33.
3. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020; 41: 407–77.
4. Verheye S, Jolicoeur EM, Behan MW, et al. Efficacy of a device to narrow the coronary sinus in refractory angina. N Engl J Med 2015; 372: 519–27.
5. Foley MJ, Rajkumar CA, Ahmed-Jushuf F, et al. A double-blind, randomised, placebo-controlled trial of the coronary sinus reducer in refractory angina: design and rationale of the ORBITA-COSMIC trial. EuroIntervention 2024; 20: e216–23.