QUANDO IL GIOCO SI FA DURO…E LE TERAPIE CONVENZIONALI NON BASTANO
di Giuseppe Princi
29 Novembre 2022

Un ragazzo di 30 anni si è recato in Pronto Soccorso (PS) per dolore toracico esacerbato dagli atti del respiro e dal decubito laterale sinistro,non responsivo ai comuni farmaci antidolorifici. Cinque giorni prima si era sottoposto alla seconda dose del vaccino a mRNA BNT162b2 contro il Covid-19. Nessun altro elemento degno di nota in anamnesi.

All’arrivo in PS il paziente era tachicardico (FC 120 bpm), con pressione arteriosa e saturazione periferica di ossigeno nella norma (PA:130/70 mmHg, SpO2 96%), temperatura corporea di 37.7 °C.

All’ECG (Figura 1) riscontro ditachicardia sinusale, sottoslivellamento del tratto PR con diffuso sopraslivellamento concavo del tratto ST.

Fig. 1

Agli esami di laboratorio:troponina negativa, aumento degli indici di flogosi (PCR) con leucocitosi neutrofila.

L’ecocardiogramma ha documentato versamento pericardico circonferenziale (diametro massimo 3 cm) con segni 2D e Doppler di ostacolato riempimento.

Fig. 2

La TC torace (Figura 2), eseguita per escludere una sindrome aortica acuta, haconfermato la presenza diversamento pericardico, di diametro massimo di 3 cm, con effetto compressivo sulle sezioni destre, associato a versamento pleurico bilaterale.

E’ stata fatta diagnosi di pericardite acuta associata a versamento pericardico con segni ecografici di tamponamento cardiaco e il paziente è stato sottoposto a pericardiocentesi con rimozione di 700 ml di liquido sieroso. Le analisi chimiche, microbiologiche e citologiche sul liquido pericardico sono risultate negative.

Fig. 3

E’ stata iniziata una terapia anti-infiammatoria con Ibuprofen600 mg 1 cp 3 volte al giorno e colchicina 0.5mg 1 cp 2 volte al giornoed il paziente è stato dimesso dopo qualche giorno in buone condizioni cliniche generali, con esami ematochimici nella norma e senza versamento pleurico e pericardico (Figura 3).

Due settimane dopo, il paziente si è recato in PS per un nuovo episodio di dolore toracicocon caratteristiche analoghe al precedente. I parametri vitali erano nella norma, agli esami ematochimici marcata leucocitosi neutrofila e rialzo degli indici di flogosi, troponina negativa.

L’ecocardiogramma (Figura 4) ha evidenziato un versamento pericardico circonferenziale (massimo 25 mm lungo la parete libera del ventricolo destro) senza segni 2D e Doppler di ostacolato riempimento.

Fig.4

Il paziente è stato ricoverato ed è stata potenziata la terapia anti-infiammatoria che già faceva (ibuprofene e colchicina) con l’aggiunta di indometacina 50 mg 3 volte al giorno.

Tuttavia, nelle successive 24 ore, si è assistito a un progressivo peggioramento clinico (tachicardia, ipotensione, dispnea ingravescente) con comparsa di iniziali segni ecografici di ostacolato riempimento, dunque il paziente è stato trasferito in UTIC.

E’ stata iniziata terapia con Anakinra (una IL-1Ra umana ricombinante, in grado di inibire sia IL-1α che IL-1β) con un netto ed improvviso miglioramento clinico, completa risoluzione dei sintomi e del versamento pericardico (Figura 5) e normalizzazione degli esami di laboratorio nel giro di soli quattro giorni.

Fig. 5 A sinistra ecocardiogramma, finestra sottocostale, il primo giorno della somministrazione di Anakinra. A destra l’ecocardiogramma di confronto eseguito quattro giorni dopo.

Perché non abbiamo somministrato i glucocorticoidi come le linee guida suggeriscono di fare? Per la necessità di alti dosaggi (vista la gravità del quadro clinico) per un periodo di tempo prolungato, con annessi effetti collaterali a medio-lungo termine e per le maggiori probabilità di recidiva alla sospensione del farmaco.

Dopo sei mesi il paziente ha sospeso la terapia con Anakinra e ha ripreso l’attività fisica, senza ulteriori recidive di pericardite ad un anno di follow-up.

DISCUSSIONE

In circa il 15-30% dei pazienti con pericardite acuta si verifica una precoce recidiva (entro 4-6 settimane) o la persistenza dei sintomi dopo l’episodio acuto, che viene definita pericardite “incessante”, uno scenario clinico complesso in cui i pazienti spesso non rispondono ai trattamenti convenzionali e sono a maggior rischio di evoluzione verso la pericardite costrittiva (1).

Dal punto di vista patogenetico, nei pazienti che presentano un tipico fenotipo ‘infiammatorio’, clinicamente caratterizzato da febbre, aumento della PCR e leucocitosi, potrebbe essere ipotizzata una risposta auto-infiammatoria basata sulla iperproduzione di IL-1 (2). In effetti, questi fenotipi infiammatori hanno delle similitudini con alcune malattie autoinfiammatorie clinicamente caratterizzate da polisierositi recidivanti, in cui vi è un’attivazione sproporzionata e incontrollata dell’inflammasoma. Il precursore dell’IL-1α, già attivo all’interno delle cellule sane, viene rilasciato dalle cellule pericardiche danneggiate, attivando cellule adiacenti che espongono il ​​recettore IL-1. IL-1β, invece, viene rilasciato dalle cellule infiammatorie e deve essere attivato dalla scissione da parte della caspasi-1 dopo l’assemblaggio dell’inflammasoma durante la pericardite; una volta attivato, è in grado di provocare infiammazione sia locale che sistemica, promuovendo la secrezione di altre citochine pro-infiammatorie e portando a iperalgesia, vasodilatazione e febbre (3).

Dopo il primo episodio di pericardite, in pazienti predisposti, nei quali è presente un basso grado di infiammazione cronica sostenuta da processi auto-reattivi, può avvenire la riattivazione della cascata infiammatoria.

Sono stati descritti diversi casi di pericardite in pazienti che hanno ricevuto il vaccino per il COVID-19, in particolare quello a mRNA. Nel luglio 2021, l’EMA ha segnalato 138 casi di pericardite su 177 milioni di dosi di vaccino BNT162b2 somministrate e 19 casi di pericardite su 20 milioni di dosi del vaccino mRNA-1273 (4).

Nel novembre 2021, il Vaccine Adverse Event Reporting System ha ricevuto 1783 segnalazioni di casi di miocardite o pericardite tra persone che hanno ricevuto vaccini COVID, in particolare a seguito del vaccino a mRNA (5).

Non ci sono prove certe di un rapporto causa-effetto tra vaccino e pericardite, anche se un breve intervallo di tempo tra i due eventi può suggerire almeno un ruolo concausale del vaccino stesso. La pericardite sembra verificarsi più frequentemente con il vaccino a mRNA e dopo la seconda dose durante le prime due settimane successive alla vaccinazione (4).

Diverse sono le ipotesi per spiegare la pericardite correlata al vaccino mRNA COVID-19, ma manca ancora una patogenesi definita. Il vaccino a mRNA potrebbe indurre una risposta immunitaria non adattativa contro la proteina spike virale, innescando il danno cardiaco per un meccanismo di mimetismo molecolare tra proteine ​​non ancora conosciute. È stato anche proposto che la seconda dose di vaccino a mRNA potrebbe indurre un’elevata risposta anticorpale, specialmente nei giovani, evocando una risposta simile alla sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) (6).

In conclusione, la pericardite vaccino a mRNA-relata potrebbe dipendere da un pathway autoinfiammatorio dipendente da IL-1 e, di consguenza, gli inibitori dell’IL-1 (come Anakinra) possono rappresentare una valida opzione terapeutica, in particolare nelle forme incessanti e ricorrenti che non rispondono alle terapie convenzionali.

BIBLIOGRAFIA

  1. Andreis A, Imazio M, Casula M, Avondo S, Brucato A. Recurrent pericarditis: an update on diagnosis and management. Intern Emerg Med 2021;16:551–558.
  2. Dinarello CA, Simon A, van der Meer JW. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat Rev Drug Discov 2012;11:633–652
  3. Mantovani A, Dinarello CA, Molgora M, Garlanda C. Interleukin-1 and related cytokines in the regulation of inflammation and immunity. Immunity 2019;50:778–795.
  4. Report of Centers for Disease Control and Prevention (CDC). https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/myocarditis.html https://www.cdc.gov/vaccines/ acip/meetings/downloads/slides-2021-06/03-COVID-Shimabukuro-508.pdf
  5. Centers for Disease Control and Prevention. Selected adverse events reported afer COVID-19 vaccination. 2021. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/ safety/adverse-events.html
  6. Feldstein LR, Tenforde MW, Friedman KG, et al. Characteristics and outcomes of US children and adolescents with multi-system inflammatory syndrome in children (MIS-C) compared with severe acute COVID-19. JAMA 2021;325:1074–1087