Attualmente la duplice antiaggregazione con aspirina e un inibitore P2Y12 è la terapia raccomandata dopo angioplastica coronarica per ridurre il rischio di eventi ischemici. (1) Tuttavia, tale strategia è associata ad un aumentato rischio di sanguinamenti nel medio lungo termine. Inoltre, tentativi di ridurre il periodo di doppia antiaggregazione per lasciare spazio solo all’aspirina se da una parte hanno ridotto i sanguinamenti dall’altra non hanno dimostrato eguale efficacia nel controllo del rischio ischemico specie nei pazienti con sindrome coronarica acuta e/o angioplastiche complesse. (2) Piu’ recentemente è stata investigata l’opzione breve corso di doppia antiaggregazione (1-3 mesi) seguita poi da P2Y12 con risultati incoraggianti. (3) Sfortunatamente, la popolazione di pazienti analizzata, numericamente troppo esigua, non ha consentito di chiarire quale P2Y12 è preferibile usare tra quelli oggi disponibili, ricordando che nel caso del clopidogrel esiste una non trascurabile variabilità di risposta antiaggregante. In aggiunta, un trial condotto nel 2022 che ha analizzato 4169 pazienti con sindrome coronarica acuta trattati con angioplastica ed impianto di stent di ultima generazione ha fallito nel dimostrare la noninferiorità di clopidogrel rispetto alla duplice antiaggregazione. (4)

La scorsa settimana è apparsa su JAMA Cardiology un’ampia metanalisi sull’argomento che dovrebbe gettare luce sulla migliore strategia antiaggregante nel post angioplastica. (5) Sono stati ottenuti dati da 6 trial randomizzati per un totale di 25.960 pazienti (12.960 assegnati al braccio P2Y12 in monoterapia e 13.000 a quello doppia antiaggregazione). Nello specifico, 8790 soggetti trattati con ticacrelor in monoterapia, 4110 trattati con clopidogrel in monoterapia e 60 trattati con prasugrel in monoterapia sono stati confrontati con 8791, 4144 e 65 pazienti trattati con doppia antiaggregazione. La durata media del trattamento è stata di 334 giorni, mentre l’età media dei partecipanti è stata di 64 anni per il braccio ticacrelor e 67 per quello in trattamento con clopidogrel. In entrambe i gruppi la percentuale del sesso femminile era del 23%. La percentuale di sindromi coronariche acute che hanno portato all’esecuzione dell’angioplastica è stata del 64% nel braccio ticacrelor e 63% nel braccio clopidogrel. L’endpoint primario è stato un composito di morte per tutte le cause, infarto miocardico e ictus. Endpoint secondari sono stati i sanguinamenti maggiori ed eventi clinici avversi (definiti come composito dell’endpoint primario e i sanguinamenti maggiori).

Ticagrelor in monoterapia è risultato essere non inferiore alla doppia antiaggregazione (incidenza cumulativa dell’endpoint primario ad 1 anno 3% vs 3.46%, HR 0.89; 95% CI, 0.74-1.06, p di non inferiorità=0.004). All’analisi intention to treat ticagrelor è stato associato ad un ridotto rischio di morte per tutte le cause rispetto alla doppia antiaggregazione (incidenza cumulativa 0.94% vs 1,44%; HR 0.72; 95% CO, 0,54-0.97, p=0.03). Il rischio di sanguinamento maggiore è stato piu’ che dimezzato nel braccio ticagrelor rispetto quello in doppia antiaggregazione (incidenza cumulativa 0.94% vs 2%; HR 0.47; 95% CI 0.36-0.62, p<0.001). Al contrario clopidogrel in monoterapia non è risultato non inferiore alla doppia antiaggregazione per quanto riguarda l’endpoint primario (incidenza cumulativa 2.76% vs 2.07%; HR 1.37; 95% CI, 1.01-1.87, p>0.99). All’analisi intention to treat i rischi di morte per tutte le cause e morte cardiovascolare non sono risultati significativamente diversi nei due gruppi. Il rischio di sanguinamenti maggiori è risultato essere inferiore nel gruppo clopidogrel rispetto a quello in doppia antiaggregazione (incidenza cumulativa 0.59% vs 1.20%; HR, 0.49; 95% CI, 0.30-0.81, p=0.006). L’analisi per sottogruppi suggerisce che l’aumento del rischio relativo di sviluppare l’endpoint primario nel braccio clopidogrel è piu’ alto nei pazienti con sindrome coronarica acuta che in quelli elettivi e che la maggior parte del rischio è risultato essere collocabile nei primi 6 mesi post rivascolarizzazione.

Questa metanalisi e revisione sistematica delle letteratura ha confermato la noninferiorità di ticagrelor in monoterapia rispetto alla doppia antiaggregazione nel post angioplastica per quanto riguarda l’endpoint composito di morte per tutte le cause, infarto miocardico e ictus. Questa evidenza (peraltro in linea con le ultime evidenze di generale de-escalation della doppia antiaggregazione) è probabilmente dovuta alla piu’ potente e stabile antiaggregazione del ticagrelor e alla diffusione degli stent di ultima generazione che consentono una endotelizzazione piu’ rapida e pertanto una minore esigenza di una doppia antiaggregazione prolungata. Inoltre, come era facile attendersi, è dimostrata la superiorità di ticagrelor in monoterapia rispetto alla doppia antiaggregazione per quanto riguarda l’endpoint secondario di sanguinamenti maggiori. Di contro, la terapia con clopidogrel in monosomministrazione non è risultata non inferiore alla doppia antiaggregazione e all’analisi intention to treat è stata associata ad un piu’ alto rischio (circa 37%) di sviluppare l’endpoint primario pur conservando un rischio di sanguinamento inferiore rispetto alla doppia antiaggregazione. Questo è probabilmente dovuto ad un’alta percentuale di pazienti con alta attività piastrinica residua durante il trattamento (resistenza al farmaco), specie nelle popolazioni asiatiche.

Concludendo, sebbene le attuali linee guida raccomandino ancora oggi una durata della doppia antiaggregazione variabile in base al rischio ischemico e di sanguinamento è bene considerare che parte del beneficio derivante da una doppia antiaggregazione prolungata viene mascherato da un aumento non trascurabile dei sanguinamenti specie con l’utilizzo degli stent di ultima generazione. Un caso particolare potrebbe essere rappresentato dai soggetti con coronaropatia estesa e lesioni complesse per le quali un periodo di doppia antiaggregazione prolungato potrebbe essere ancora consigliabile purchè soggetti a basso rischio emorragico. Negli altri casi ticagrelor in monoterapia (sempre dopo un breve periodo di doppia antiaggregazione ragionevolmente di 3 mesi) potrebbe essere la strategia di scelta a lungo termine per bilanciare il rischio ischemico e quello dei sanguinamenti, riservando la strategia di clopidogrel in monosomministrazione ai soggetti con elevato rischio di sanguinamento. Naturalmente serviranno altre evidenze di studi prospettici per poter cambiare il paradigma oramai consolidato della doppia antiaggregazione ma una lenta de-escalation di quest’ultima sembra essere la naturale evoluzione della moderna strategia antiaggregante.

Bibliografia

1. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;53(1):34-78.
2. Palmerini T, Della Riva D, Benedetto U, et al. Three, six, or twelve months of dual antiplatelet therapy after DES implantation in patients with or without acute coronary syndromes: an individual patient data pairwise and network meta-analysis of six randomized trials and 11 473 patients. Eur Heart J. 2017;38(14):1034-1043.
3. Valgimigli M, Gragnano F, Branca M, et al. P2Y12 inhibitor monotherapy or dual antiplatelet therapy  after coronary revascularisation: individual patient level meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2021;373(1332):n133.
4. Watanabe H, Morimoto T, Natsuaki M, et al; STOPDAPT-2 ACS Investigators. Comparison of clopidogrel monotherapy after 1 to 2 months of dual antiplatelet therapy with 12 months of dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome: the STOPDAPT-2 ACS randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2022;7(4):407-417
5. Valgimigli M, Gragnano F, Branca M et al. Ticagrelor or Clopidogrel monotherapy vs dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. JAMA Cardiol 2024 published ahead of print on March 20th 2024.