La terapia Clopidogrel più aspirina, in pazienti con sindrome coronarica cronica (CCS) sottoposti a PCI, è sempre più spesso sostituita dalla terapia con i più potenti inibitori del P2Y12 ticagrelor o prasugrel in associazione ad aspirina, questo il principale risultato a cui sono giunti Anoop N. Koshy e colleghi nel loro articolo recentemente pubblicato su Eurointervention [1]. Ma in quale condizione clinica viene scelta una terapia rispetto all’altra?

In pazienti con Sindrome coronarica acuta (ACS) le linee guida raccomandano l’utilizzo di potenti inibitori del P2Y12 (ticagrelor e prasugrel) per la loro efficacia e per la rapidità di comparsa di un’efficace inibizione piastrinica. Nei pazienti con sindrome coronarica cronica (CCS) invece, la terapia di scelta è quella con clopidogrel associato all’aspirina [2].

I ricercatori hanno analizzato retrospettivamente i dati di 11508 PCI dal 2014 al 2019. Clopidogrel è stato il farmaco maggiormente utilizzato (75.1%), seguito da ticagrelor (14.9%) e prasugrel (10%).  L’endpoint primario era un composito che comprendeva tutte le cause di morte o infarto miocardico tipo 1 mentre il secondario comprendeva rivascolarizzazione della lesione target, trombosi di stent, ictus e i singoli componenti dell’endpoint primario con un follow up di un anno.

Fattori clinici hanno influenzato la scelta di clopidogrel rispetto a ticagrelor e prasugrel come età avanzata, precedente malattia cerebrovascolare, pregresso bypass aortocoronarico, insufficienza renale cronica, storia di cancro, in altri termini quelli in cui veniva preferito il clopidogrel erano pazienti piuù fragili e che presentavano una maggiore prevalenza di comorbidità. Di contro i soggetti in cui venivano preferiti ticagrelor o prasugrel avevano caratteristiche di complessità anatomica coronarica, come coinvolgimento del tronco comune, biforcazioni coronariche, lunghezza maggiore delle lesioni, complessità della procedura, utilizzo di aterectomia rotazionale.

L’endpoint primario si è manifestato nel 2.7% dei pazienti in terapia con ticagrelor e prasugrel e nel 3.1% di quelli che assumevano clopidogrel (adjHR 1.19, 95% CI: 0.84-1.66; p=0.325). Anche gli outcomes secondari, inclusi i sanguinamenti, si sono manifestati in maniera simile nei due gruppi (adjHR 0.75, 95% CI: 0.46-1.21; p=0.23). Si è osservato un trend di più basso tasso d’incidenza dell’endpoint primario si è osservato confrontando il prasugrel con il clopidogrel 2.1% vs 3.1% (unadjHR 0.67, 95% CI: 0.43-1.05; p=0.08), ma il risultato è stato completamente attenuato dopo correzione con propensity score (adjHR 0.66, 95% CI: 0.38-1.13; p=0.13).

Altri studi avevano portato a risultati simili: lo studio ALPHEUS (ticagrelor vs clopidogrel) aveva dimostrato che non c’erano differenze di efficacia e una più alta incidenza di sanguinamenti minori con ticagrelor [3]. lo studio SASSICAIA (prasugrel versus clopidogrel) aveva confrontato ticagrelor contro clopidogrel dimostrando risultati simili [4]. Di contro, lo studio PRASFIT-Elective aveva dimostrato una riduzione significativa degli eventi ischemici nel gruppo trattato con prasugrel rispetto al clopidogrel [5]. C’è ancora quindi una certa eterogeneità di risultati nei trial che si sono occupati di questo topic, rendendo difficile quindi dare una risposta definitiva sulla più efficace strategia di inibizione piastrinica nei pazienti CCS sottoposti a PCI.

Il primo risultato interessante dello studio di Anoop N. Koshy e colleghi è che, considerando le condizioni cliniche e le eventuali criticità anatomiche prettamente procedurali, 1/3 dei pazienti viene trattato con più potenti inibitori del P2Y12 e questa scelta non ha mostrato risultati inferiori in termini di endpoint ischemici rispetto al trattamento con clopidogrel e non è stata gravata da un maggior numero di sanguinamenti.  Non dimentichiamoci che questo non è uno studio prospettico randomizzato, per cui la scelta della molecola non era arbitraria ma dettata appunto da condizioni cliniche e/o procedurali; questo rende lo studio non sufficientemente potente per darci risposte definitive sulla superiorità di una molecola rispetto ad un’altra, ma può darci indicazioni importanti in termini di sicurezza e soprattutto può darci idea su quel che avviene nel real world. E’ confortante osservare come la comunità cardiologica ha recepito gli studi sui farmaci inibitori del P2Y12, comprendendone la differente potenza in termini di inibizione del recettore e quindi, anche prima delle linee guida (l’utilizzo di prasugrel e ticagrelor è in classe IIb nei pazienti con CCS nelle linee guida Europee), modificato la sua condotta terapeutica rendendola più aderente possibile alle condizioni cliniche e angiografico-procedurali dei pazienti anche se questo comportava una strategia off label. In questo trial questo atteggiamento ha ripagato in termini di outcomes nella popolazione presa in esame. Ulteriori studi (specialmente prospettici-randomizzati) saranno necessari per darci risposte definitive.

Bibliografia:

1. Koshy AN, Giustino G, Sartori S, Hooda A, Feng Y, Snyder C, Dasgupta S, Kumar KR, Krishnamoorthy-Melarcode P, Sweeny J, Khera S, Serrao GW, Sharma R, Dangas G, Kini AS, Mehran R, Sharma SK. Ticagrelor or prasugrel versus clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for chronic coronary syndromes. EuroIntervention. 2023 Jan 19:EIJ-D-22-00654. doi: 10.4244/EIJ-D-22-00654. Epub ahead of print. PMID: 36660810.
2. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, Jüni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann FJ, Petricevic M, Roffi M, Steg PG, Windecker S, Zamorano JL, Levine GN; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018 Jan 14;39(3):213-260. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419. PMID: 28886622.
3. Silvain J, Lattuca B, Beygui F, Rangé G, Motovska Z, Dillinger JG, Boueri Z, Brunel P, Lhermusier T, Pouillot C, Larrieu-Ardilouze E, Boccara F, Labeque JN, Guedeney P, El Kasty M, Laredo M, Dumaine R, Ducrocq G, Collet JP, Cayla G, Blanchart K, Kala P, Vicaut E, Montalescot G; ALPHEUS investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in elective percutaneous coronary intervention (ALPHEUS): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet. 2020 Nov 28;396(10264):1737-1744. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32236-4. Epub 2020 Nov 14. PMID: 33202219.
4. Mehilli J, Baquet M, Hochholzer W, Mayer K, Tesche C, Aradi D, Xu Y, Thienel M, Gschwendtner S, Zadrozny M, Jochheim D, Sibbing D, Schüpke S, Mansmann U, Hoffmann E, Kastrati A, Neumann FJ, Massberg S. Randomized Comparison of Intensified and Standard P2Y12-Receptor-Inhibition Before Elective Percutaneous Coronary Intervention: The SASSICAIA Trial. Circ Cardiovasc Interv. 2020 Jun;13(6):e008649. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.008649. Epub 2020 Jun 12. PMID: 32527192.
5. Isshiki T, Kimura T, Ogawa H, Yokoi H, Nanto S, Takayama M, Kitagawa K, Nishikawa M, Miyazaki S, Ikeda Y, Nakamura M, Saito S; PRASFIT-Elective Investigators. Prasugrel, a third-generation P2Y12 receptor antagonist, in patients with coronary artery disease undergoing elective percutaneous coronary intervention. Circ J. 2014;78(12):2926-34. doi: 10.1253/circj.cj-14-0266. Epub 2014 Oct 21. PMID: 25342212.