I peptidi natriuretici sono marcatori comunemente utilizzati nella diagnosi di scompenso cardiaco sia nel paziente ospedalizzato che ambulatoriale.

Le recenti linee guida li raccomandano tra i criteri diagnostici dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata (HFpEF) con cut off di 35 pg/mL per il BNP e 125 pg/mL per l’NT-pro-BNP, in ritmo sinusale.

In letteratura è ampiamente documentata la presenza di condizioni in cui questo marcatore è deficitario come negli obesi, nei neri africani, nell’insulino-resistenza e in presenza di un peculiare polimorfismo del gene NPPB, limitandone la sensibilità prevalentemente nell’ inquadramento diagnostico dell’HFpEF.

Sull’ultimo numero dello European Heart Journal il gruppo della Mayo clinic pubblica un interessantissimo lavoro su un particolare fenotipo di HFpEF poco studiato: quello associato a normali valori di NT-pro-BNP, studiandone la storia naturale e il peso prognostico.

Verbrugge et al anno valutato una popolazione di pazienti sottoposti tra il 2006 ed il 2018 a test invasivo cardiopolmonare da sforzo per la diagnosi differenziale della dispnea.

Analizzando i livelli di NT-pro-BNP in questa popolazione si è visto che circa il 35% dei pazienti con diagnosi certa di HFpEF presentavano normali valori di peptidi natriuretici.

880 pazienti con dispnea da sforzo e classe funzionale NYHA 2-3, sono stati sottoposti a valutazione ecocardiografica completa, cateterismo destro da sforzo con test cardiopolmonare e dosaggio del NT-pro-BNP.

La diagnosi di HFpEF veniva soddisfatta in presenza di una frazione di eiezione ecocardiografica uguale o superiore al 50% e concomitante documentazione invasiva di elevate pressioni di incuneamento capillare (PAWP) (> a 15 mmHg a riposo o a 25 mmHg durante esercizio). In base ai valori di NT-pro-BNP ottenuti utilizzando cut off diversi a seconda della presenza o meno di fibrillazione atriale sono state individuate tre sottopopolazioni: 161 soggetti con dispnea non cardiaca, normale PAWP e normale BNP ( noHFpEF); 263 soggetti con PAWP elevata e elevato BNP (HFpEF/ BNP +) e  157 soggetti con PAWP elevata e normali valori di BNP (HFpEF/ BNP -).

Le tre popolazioni sono state seguire con follow up medio di 32 mesi.

Obiettivo primario un composito di morte e ricoveri per scompenso cardiaco. È stata effettuata anche una analisi di sensibilità confrontando le popolazioni per età, presenza di ipertensione, diabete e presenza o meno di fibrillazione atriale.

I pazienti HFpEF/BNP – confrontati con quelli ad elevato BNP (HFpEF/BNP+) erano più giovani, con maggiore indice di massa corporea, meno fibrillazione atriale, valori di emoglobina e funzione renale significativamente migliori e facevano uso meno frequentemente di diuretici e beta bloccanti; rispetto alla popolazione di controllo (noHFpEF), presentavano in maggior misura ipertrofia ventricolare sinistra, una più avanzata disfunzione diastolica, valori più elevati di pressione di riempimento del ventricolo sinistro.

La funzione ventricolare destra era preservata con una minore incidenza di rigurgito valvolare mitralico e tricuspidale.

Da un punto di vista emodinamico il gruppo di pazienti HFpEF/BNP- presentava valori di PAWP mediamente al di sopra dei valori di riferimento in condizioni di riposo, raramente una bassa gittata cardiaca a riposo ma più frequentemente una ridotta riserva di gittata rispetto al gruppo controllo e valori elevati di resistenze polmonari.

Al follow up mediano di 32 mesi il sottogruppo di pazienti con diagnosi certa di HFpEF e normali valori di BNP, avevano una prognosi migliore rispetto al sottogruppo a BNP elevato, ma se confrontati con il gruppo controllo presentavano un rischio di morte per tutte le cause ed ospedalizzazione per scompenso cardiaco di circa 4 volte superiore (HR: 4.28, 95% CI:1.29–8.33). L’analisi aggiustata per età, sesso e indice di massa corporea confermava nella popolazione HFpEF/BNP- un rischio aumentato di morte e ricovero per scompenso di circa 3 volte superiore rispetto alla popolazione di controllo (HR: 2.74, 95% CI: 1.02–7.32;).

In conclusione i soggetti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata  ma con normali valori di peptidi natriuretici presentano un rischio di eventi cardiovascolari decisamente più  alto rispetto alla popolazione di controllo.

Considerazioni

Il presente studio fornisce una dettagliata fenotipizzazione strutturale ed emodinamica di una popolazione scarsamente descritta in letteratura: quella dei pazienti con HFpEF e livelli normali di BNP, fornendo interessanti indicazioni anche sulla storia naturale.

Questa popolazione rappresenterebbe circa il 35% di tutti i pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata.

Questo sottogruppo è caratterizzato da elevate pressioni di riempimento del ventricolo sinistro, aumentate resistenze polmonari, una normale funzione ventricolare destra, e una ridotta riserva di gittata, una minore necessità di terapia diuretica ed età media più bassa rispetto alla controparte con BNP elevato.

Dati di letteratura sembrerebbero indicare una risposta favorevole alla terapia con mineralcorticoidi e inibitori del sistema renina angiotensina in questa classe di pazienti, come se rappresentasse una fase di malattia precoce ancora responsiva alla terapia medica.

Nonostante i numerosi limiti, secondari maggiormente ai possibili bias di selezione rimane l’eleganza e l’estrema completezza della analisi proposta dai colleghi della mayo clinic finalizzata alla definizione di un fenotipo nel fenotipo, caratterizzato da indici di compromissione emodinamica meno avanzati, normali valori di peptidi natriuretici ma comunque ad aumentato rischio di morte ed ospedalizzazione, verso cui (forse) abbiamo un maggior numero di terapie a disposizione.

Etichettare una dispnea come non cardiogena in pazienti con frazione di eiezione preservata, sulla base del solo valore di BNP non appare metodologicamente corretto e non consentirebbe un adeguato inquadramento diagnostico di circa 1/3 dei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata.

Forse è il momento di andare oltre la frazione di eiezione ed il BNP.

Bibliografia consigliata

• Verbrugge FH, Omote K, Reddy YN, Sorimachi H, Obokata M, Borlaug BA. Heart failure with preserved ejection fraction is associated with increased morbidity and mortality among patients with normal natriuretic peptide levels. Eur Heart J 2022; 43:ehab911.

• Bozkurt B, Coats AJS, Tsutsui H, Abdelhamid CM, Adamopoulos S, Albert N, et al. Universal definition and classification of heart failure: a report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and writing committee of the universal definition of heart failure: endorsed by the Canadian Heart Failure Society, Heart Failure Association of India, Cardiac Society of Australia and New Zealand, and Chinese Heart Failure Association. Eur J Heart Fail 2021;23:352–380.

• Anand IS, Rector TS, Cleland JG, Kuskowski M, McKelvie RS, Persson H, et al. Prognostic value of baseline plasma amino-terminal pro-brain natriuretic peptide and its interactions with irbesartan treatment effects in patients with heart failure and preserved ejection fraction: findings from the I-PRESERVE trial. Circ Heart Fail 2011;4:569–577.

• Anand IS, Claggett B, Liu J, Shah AM, Rector TS, Shah SJ, et al. Interaction between spironolactone and natriuretic peptides in patients with heart failure and preserved ejection fraction: from the TOPCAT trial. JACC Heart Fail 2017;5:241–252.