Questa difficile sequenza di consonanti identifica il proprotein convertase subtilisin/kexine type 9 un enzima chiave nel regolare il metabolismo del colesterolo, che promuove nel fegato la degradazione dei recettori per le particelle di colesterolo a bassa densità (low density lipoprotein LDL) e riduce appunto la capacità epatica di rimuovere il colesterolo LDL dal circolo.
La ricerca è tutta genetica. Nel 2003 sono state identificate delle mutazioni nel gene che codifica per il PCSK9: alcune sono responsabili della comparsa di ipercolesterolemia familiare, altre, quelle in cui la funzione del PCSK9 viene perduta, sono la causa di livelli di LDL plasmatiche decisamente ridotti. I benefici osservati in un gruppo di portatori di media età di questo polimorfismo genetico e quindi di una permanente riduzione di LDL sono rilevanti: una riduzione dal 47 fino all’88% del rischio di malattia coronarica in un periodo di 15 anni.
La ricerca genetica apre così la strada alla creazione di una nuova classe di farmaci gli inibitori del PCSK9 in grado di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare. Il livello di colesterolo legato alle LDL è infatti correlato in modo lineare alla comparsa di eventi cardiovascolari e la sua riduzione correla con la riduzione di tale rischio. E’ stato l’insegnamento di tanti trial condotti con la terapia delle statine che rappresentano attualmente il trattamento raccomandato per l’ipercolesterolemia.
Le linee guida della Società europea di cardiologia raccomandano un valore target di colesterolo LDL pari a 70mg/dL nella popolazione ad alto rischio; quelle delle società americane non indicano un valore target ma una riduzione del colesterolo LDL del 50%. Ma molto spesso il valore target non viene raggiunto pur con statine ad alte dosi oppure per gli effetti collaterali delle statine, per intolleranza o più semplicemente per la scarsa compliance o la sospensione del trattamento stesso.
Lo sviluppo dei nuovi farmaci è stato abbastanza rapido. Negli ultimi 5 anni sono stati prodotti degli anticorpi monoclonali inibitori del PCSK9 tra i quali l’alirocumab e l’ evolucumab che vengono somministrati per via iniettiva una o due volte al mese e hanno dimostrato di ridurre in maniera significativa i livelli di colesterolo LDL in trials controllati versus placebo, ezetimibe o statine.
Il numero di lavori pubblicati inizia ad essere interessante anche se in alcuni casi si tratta di trials di piccole dimensioni. Una metanalisi pubblicata lo scorso aprile ad opera di Navarese e coll. sugli Annals of Internal Medicine ha raccolto i dati di 24 trials che hanno valutato gli effetti degli inibitori di PCSK9 in 10.159 adulti con ipercolesterolemia (molti i pazienti non a target in terapia con statine oppure con intolleranza al farmaco). La riduzione dei livelli di LDL ha raggiunto il 47% ma quel che è più importante tra i risultati della metanalisi è stata la riduzione di mortalità per tutte le cause, del numero di infarti e di mortalità cardiovascolare.
In marzo sul New England Journal of Medicine sono stati pubblicati l’ODYSSEY LONG TERM e i trials OSLER 1 e 2. Entrambi hanno incluso un mix di pazienti con malattia cardiovascolare, fattori di rischio cardiovascolare, ipercolesterolemia familiare eterozigote, ed in entrambi pazienti con colesterolo non a target nonostante la terapia con statine. Confrontata con placebo o terapia standard la riduzione del livello di colesterolo è stata importante (media del 61-62%). In entrambi gli studi non vi è stato un eccesso di effetti avversi, ma viene segnalata la necessità di una specifica valutazione delle funzioni neuro cognitive.
Ciò che occorre ora è che gli studi in corso dimostrino il profilo di sicurezza, efficacia e tollerabilità a lungo termine di questa nuova classe di farmaci perché possa effettivamente iniziare una nuova era.
Fonti:
Cainzos-Achirica M, Martin S Cornell E et al. PCSK9 Inhibitors: A New Era in Lipid-Lowering Treatment? Ann Intern Med. doi:10.7326/M15-0920
Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Lowering LDL Cholesterol Is Good, but How and in Whom? N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa.
Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1501031.
Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1500858.
Antonella Labellarte
Cardiologa
Ospedale S. Eugenio, Roma