L’amiloidosi da transtiretina (ATTR-A), è associata all’accumulo di depositi di amiloide ATTR in diversi organi tra cui cuore, nervi, tratto gastrointestinale e muscoli.

Può essere variante (v-ATTR) spesso associata a polineuropatia o wild-type (ATTR-wt) con interessamento prevalentemente cardiaco.

Patisiran, un agente terapeutico di interferenza dell’RNA (RNAi), inibisce la produzione di transtiretina epatica ed è stato approvato per il trattamento della v-ATTR con polineuropatia sulla base dei risultati del trial APOLLO in cui il trattamento si è dimostrato efficace nell’arrestare o nel far regredire la neuropatia migliorando la qualità di vita dei pazienti.

L’unico trattamento attualmente approvato per la wt-ATTR-CA è il tafamidis, molecola in grado di stabilizzare i tetrameri di transtiretina impedendone l’aggregazione in miofibrille e l’accumulo.

Il NEJM pubblica recentemente i risultati dello studio APOLLO B in cui è stata testata l’efficacia di Patisiran in pazienti con ATTR-CA variante o wild tipe indipendentemente la presenza o meno di polineuropatia, sulla base dei risultati favorevoli di una sottoanalisi dello studio APOLLO su sottogruppo di pazienti con coinvolgimento cardiaco.

Il trial APOLLO B è un multicentrico randomizzato, in doppio cieco, placebo controllo che ha arruolato 360 pazienti con ATTR-CA wild type o variante randomizzati a Patisiran (181 pz) al dosaggio di 0,3 mg/kg endovena ogni 3 settimane per 12 mesi o placebo (179 pz).

Criteri di inclusione l’età tra i 18 e 85 aa, la diagnosi di ATTR-CA mediante biopsia o mediante criteri diagnostici non bioptici di Gillmore e scompenso cardiaco.

Sono stati esclusi pazienti con maggior grado di compromissione: i pazienti in classe NYHA III e IV, pazienti con valori di NT-pro-BNP > 3000 pg/ml, GFR < 45, con scarsa capacità funzionale (6MWT < 150 mt) o con polineuropatia invalidante.

Obiettivo primario dello studio erano le modifiche della capacità funzionale rispetto al basale, indagata mediante test del cammino. Obiettivo secondario le modifiche della qualità di vita valutata mediante questionario di Kansas City.

Obiettivi secondari anche un composito di morte per tutte le cause, ospedalizzazione per scompenso cardiaco o visite urgenti per scompenso cardiaco.

End point esplorativi modifiche del NT-pro-BNP e della troponina I rispetto al basale, modifiche del body mass index e parametri ecocardiografici morfologici e funzionali.

Sono state effettuate misurazioni dei livelli sierici di transtiretina circolante al basale e durante tutto il periodo di follow up.

L’età media della della popolazione era di 76 anni, prevalentemente maschi ed in classe funzionale NYHA 2; il 25% era già in trattamento con tafamidis e l’80% era affetto da wt-ATTR-CA.

Il Patiziran ha determinato una riduzione significativa, precoce e duratura dei livelli sierici di transtiretina.

Al follow up di 12 mesi, nel gruppo di trattamento si è osservato un minore declino della capacità funzionale con una differenza media di circa 15 metri al test del cammino rispetto a placebo.

I pazienti trattati con Patiziran avevano una qualità di vita migliore con punteggi più elevati al questionario Kansas City con una differenza media rispetto a placebo di circa 4 punti.

L’end point composito morte, ospedalizzazione e visite urgenti per scompenso cardiaco è risultato inferiore, ma non statisticamente significativo , rispetto a placebo solo nel sottogruppo di pazienti in trattamento concomitante con tafamidis. Ridotta anche se non in maniera significativa anche la mortalità.

Per quanto riguarda gli end point esplorativi, il patiziran ha determinato un incremento minore sia del BNP che dei valori di troponina rispetto al basale (solamente del 10%) rispetto a placebo.

Dopo 12 mesi la massa miocardica e lo strain del ventricolo sinistro non sono aumentate significativamente rispetto ai valori basali

Numerosi sono stati gli eventi avversi, prevalentemente di lieve o moderata entità. Non vi è stata tuttavia nessuna differenza significativa di eventi avversi seri tra i due gruppi; tra gli eventi avversi più frequenti le reazioni correlate con l’infusione del farmaco, le artralgie e spasmi muscolari. Solo il 3% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa degli eventi avversi.

Lo studio conferma l’efficacia di Patisiran, impiegato precocemente, in stadi di malattia meno avanzata, nel rallentare la progressione di malattia, preservare la capacità funzionale e la qualità della vita anche in pazienti con amiloidosi cardiaca ATTR (wt o variante), indipendentemente dalla presenza o meno di polineuropatia e dal trattamento concomitante con tafamidis.

Sono necessari studi di più lunga durata, su un numero maggiore di pazienti, per determinare se i benefici osservati con la riduzione della transtiretina mediata dall’interferenza dell’RNA si associno anche a una riduzione della mortalità e delle ospedalizzazioni.

Bibliografia:

• Patisiran Treatment in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis. N Engl J Med 2023;389:1553-65. DOI: 10.1056/NEJMoa2300757

• Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2019;73:2872-91.

• Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD, et al. Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 2018;379:11-21

• Obici L, Berk JL, González-Duarte A, et al. Quality of life outcomes in APOLLO, the phase 3 trial of the RNAi therapeutic patisiran in patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Amyloid 2020;27:153-62.