L’attenzione della comunità scientifica si è polarizzata negli ultimi anni sulla lotta ai fattori di rischio per ridurre l’ impatto delle malattie cardiovascolari. Oltre al diabete, l’ipertensione e il fumo certamente tra i classici fattori di rischio sono presenti le alterazioni del metabolismo lipidico. Nelle ultime linee guida sulle dislipidemie, infatti, sono stati rivisti decisamente al ribasso i valori considerati normali di colesterolemia LDL sia in prevenzione primaria che secondaria in quanto riconosciuti responsabili di una buona parte degli eventi cardiovascolari. (1) Nonostante la massiccia implementazione delle statine ad alto dosaggio in combinazione con ezetimibe, l’acido bempedoico e più recentemente gli inibitori delle PCSK9 ancora esiste un rischio residuo verso il quale la ricerca scientifica sta indirizzando i suoi sforzi.

Numerosi studi epidemiologici condotti negli ultimi 10 anni hanno mostrato la presenza di un’associazione tra alte concentrazioni circolanti di lipoproteina(a) (per lo più geneticamente determinate) ed aumento del rischio sia aterosclerotico che di calcificazione valvolare aortica. (2,3) Ciò nonostante, ad oggi non esistono terapie farmacologiche per ridurne significativamente i livelli. Olpasiran è una piccola molecola di RNA in grado in ultima analisi di ridurre la sintesi della lipoproteina(a) nell’epatocita, come documentato da studi di fase 1. (4) Lo studio OCEAN(a)-DOSE è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e placebo controllato di fase 2 i cui risultati sono stati pubblicati recentemente sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine e presentati all’ultimo congresso dell’American Heart Association tenutosi a Chicago questo novembre. (5) 281 pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni (età media 62 anni circa), nel periodo tra il 28 luglio 2020 e il 26 aprile 2021, con valori di lipoproteina(a) superiori a 150 nmol/L (concentrazione media di 260 nmol/L), concentrazione media di colesterolo LDL di 67.5 mg/dL  e storia di malattia aterosclerotica, sono stati randomizzati a 4 differenti dosaggi di olpasiran per via sottocutanea (10 mg ogni 12 settimane, 75 mg ogni 12 settimane, 225 mg ogni 12 settimane, 225 mg ogni 24 settimane, n=227) o placebo (n=54) per un periodo di trattamento di 48 settimane ed un follow-up di ulteriori 24 settimane senza somministrazione del farmaco. L’endpoint primario è stata la percentuale di riduzione della concentrazione di lipoproteina(a) a 36 settimane rispetto al basale. Endpoint secondari sono stati la percentuale di riduzione rispetto al basale della concentrazione di lipoproteina(a) a 48 settimane, la percentuale di riduzione del colesterolo LDL rispetto al basale a 36 e 48 settimane e la percentuale di riduzione rispetto al basale della apolipoproteina B. Un ulteriore endpoint esploratorio è stato la percentuale di pazienti con valori di apolipoproteina(a) inferiori a 125nmol/L a 36 settimane.

Prima della randomizzazione l’88% della popolazione di pazienti assumeva statine, il 52% ezetimibe ed il 23% gli inibitori delle PCSK9. A 36 settimane si è osservata una netta riduzione dei valori di lipoproteina(a) dose dipendente (-70.5% per il dosaggio di 10 mg, -97.4% per il dosaggio di 75 mg, -101.1% per il dosaggio di 225 mg ogni 12 settimane ed infine -100.5% per il dosaggio 225 mg ogni 24 settimane, p<0.001) per il braccio di trattamento con olpasiran mentre si è osservato un aumento dei valori di lipoproteina(a) nel braccio placebo (+3.6%). Inoltre, si è dimostrata anche una riduzione dei valori di colesterolo LDL (intorno al 22-24%) e di apolipoproteina B (-16/18%) sempre a 36 settimane nel gruppo trattato con olpasiran. Riduzioni simili per le concentrazioni di lipoproteina(a) sono state osservate anche a 48 settimane nel braccio olpasiran con una percentuale di pazienti con concentrazioni inferiori a 125nmol/L intorno al 67% per il dosaggio 10mg, 100% per il dosaggio 75mg, 100% per il dosaggio 225 mg ogni 12 settimane e 98% per il dosaggio 225 mg ogni 24 settimane. L’incidenza di eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati pari al 2% nei bracci di trattamento. La percentuale di pazienti che hanno avuto una ipersensibilità o dolore nel sito di iniezione è stata più alta nel gruppo olpasiran (specie ai più alti dosaggi) rispetto al placebo ma nella maggior parte dei casi si è trattato di reazioni locali moderate e auto limitanti in 48 ore sebbene si siano registrati 3 casi che hanno portato alla interruzione del trattamento (in tutti i casi i pazienti avevano patologie dermatologiche preesistenti). 3 pazienti (6%) nel braccio placebo hanno avuto un evento cardiovascolare nel follow-up mentre solo 2 pazienti (1%) nel gruppo olpasiran.

Lo studio (pur con le limitazioni di un periodo di trattamento limitato a 48 settimane, condotto solo su pazienti con alte concentrazioni di apolipoproteina(a) e con solo il 2% di soggetti appartenenti alla razza ispanica o latina) ha dimostrato in modo abbastanza convincente che è possibile ridurre la concentrazione di apolipoproteina(a) con olpasiran in maniera efficace e sicura. Anche a dosi intermedie è possibile, infatti, ridurre di oltre il 95% la concentrazione di apolipoproteina (a), ed inoltre la totalità dei pazienti dopo 36 settimane di trattamento presentava valori inferiori a 125 nmol/L, concentrazione al di sotto della quale si pensa ci possa essere un impatto clinico sugli eventi cardiovascolari. Il dato è interessante  (sebbene, sia giusto ricordare che, al momento non ci sia unanimità né per quanto riguarda il valore considerato normale, né di quanto si debba ridurre la concentrazione per pensare di ottenere un beneficio clinico). Il farmaco è stato  ben tollerato, considerando che l’unico effetto indesiderato rilevante è stato dolore ed ipersensibilità nella sede di iniezione, per lo più transitorio. L’effetto di olpasiran sulla concentrazione di colesterolo LDL e della lipoproteina B è verosimilmente secondario alla attesa riduzione delle lipoproteine(a) (di cui sono un componente) ma questo effetto al momento rimane solo un’ipotesi e merita ulteriori studi. Esistono altre molecole in sviluppo, ad onor del vero, per la riduzione delle lipoproteine(a) e tra queste il pelacarsen per via sottocutanea (un oligonucleotide che lega bloccandolo l’mRNA codificato dal gene LPA responsabile della sintesi di queste apolipoproteine) è stato testato in un trial di fase 2 su pazienti con malattia cardiovascolare e ha saputo ridurne i valori del 72% al dosaggio di 60 mg 1 volta al mese e dell’80% alla dose di 20 mg una volta a settimana. (6) E’ ongoing un trial di fase 3 con questo nuovo farmaco utilizzando una dose di 80 mg 1 volta al mese i cui risultati sono attesi l’anno prossimo e saranno importanti per chiarire se la riduzione ottenuta dei valori di lipoproteina(a) si tradurrà in una reale riduzione degli eventi cardiovascolari, dato questo che al momento non è possibile estrapolare dagli studi di fase 2.

Bibliografia

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2020;41:111-188
2. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009;302:412-23

• Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med 2013;368:503-12

• Koren MJ, Moriarty PM, Baum SJ, et al. Preclinical development and phase 1 trial of a novel siRNA targeting lipoprotein(a). Nat Med 2022;28:96-103

• O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B et al. Small Interfering RNA to reduce Lipoprotein(a) in cardiovascular Disease. N Engl J Med 2022;387:1855-64

• Tsimikas S, Karwatowska-Prokopc- zuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244-55