Olezarsen: una nuova arma per la riduzione dei trigliceridi
di Laura Gatto
25 Gennaio 2022

Studi epidemiologici, clinici e genetici hanno dimostrato che elevati livelli di trigliceridi e di lipoproteine ricche di trigliceridi (TRL) si associano ad un rischio aumentato di sviluppare malattia cardiovascolare. Esistono, tuttavia, numerose incertezze, soprattutto sul reale beneficio in termini di outcome clinico delle terapie impiegate nel trattare l’ipertrigliceridemia [1].

L’apolipoproteina C-III (apoC-III) rappresenta un punto chiave nella regolazione dei livelli plasmatici di trigliceridi in quanto modula il riassorbimento epatico delle TRL attraverso diversi meccanismi (lipasi dipendenti ed indipendenti). È stato quindi suggerito un effetto proaterogeno diretto attraverso il potenziamento dell’infiammazione della parete vasale ed indiretto attraverso l’incremento dei trigliceridi [2]. Infatti soggetti con mutazioni genetiche con perdita di funzione dell’apoC-III mostrano una riduzione di circa il 40% dei livelli plasmatici di trigliceridi con conseguente ridotto rischio di sviluppare malattia cardiovascolare [3].

L’olezarsen è un nucleotide coniugato con una molecola di N-acetil-galattosamina in grado di interagire con l’mRNA epatico APOC3 inibendo la produzione di apoC-III [4]. Tale molecola si è dimostrata capace di ridurre i livelli di trigliceridi in soggetti sani con ipertrigliceridemia modesta, ma i suoi effetti non erano stati fino a questo momento testati in una popolazione giudicata ad elevato rischio cardiovascolare.

Sull’ultimo numero dell’European Heart Journal Tardif e coll. hanno pubblicato i risultati di uno studio testato per valutare l’inibizione dell’apoC-III mediata dall’olezarsen in soggetti con ipertrigliceridemia e con elevato rischio cardiovascolare o con malattia cardiovascolare già diagnosticata [5]. Si tratta di un trial di fase-2, randomizzato, con controllo placebo, condotto in 41 centri tra il Canada e gli Stati Uniti. I pazienti sono stati randomizzati a placebo oppure ad uno dei seguenti 4 regimi terapeutici di olezarsen somministrato sottocute: 10 mg ogni 4 settimane, 15 mg ogni due settimane, 10 mg a settimana, 50 mg ogni 4 settimane.

Sono stati considerati eleggibili pazienti con età compresa tra 18 ed 80 anni, con livelli di trigliceridi tra 200 e 500 mg/dl, con malattia cardiovascolare diagnosticata (documentazione di malattia coronarica, periferica o di pregresso ictus) o considerati ad elevato rischio cardiovascolare per la presenza diabete mellito, età > 50 anni e di un fattore di rischio addizionale. La terapia con olezarsen è stata somministrata “on top” della terapia standard suggerita dalle linee guida. Sono stati invece esclusi pazienti con sindrome coronarica acuta, chirurgia cardiaca maggiore ed episodio ischemico cerebrale negli ultimi sei mesi, pazienti con storia di rivascolarizzazione carotidea o periferica negli ultimi tre mesi, con scompenso cardiaco in classe NYHA IV, con ipertensione non controllata, con diabete di nuova diagnosi, con cambiamenti nella terapia ipoglicemizzante nelle ultime 12 settimane o con livelli di emoglobina glicata > 9%; pazienti con velocità di filtrato glomerulare < 60mL/min, con livelli di transaminasi > 2 volte il limite superiore di normalità, con piastrinopenia, con livelli di LDL > 130 mg/dl, pazienti in trattamento con anticoagulante orale.

L’endpoint primario di efficacia è stato il cambiamento percentuale dei livelli di trigliceridi rispetto ai valori basali a sei mesi dall’inizio del trattamento; sono stati considerati come endpoint secondari le variazioni nei livelli di apoC-III, colesterolo totale, LDL, HDL, VLDL (calcolato come la differenza tra il colesterolo totale e la somma di LDL ed HDL), apoB ed apoA-I e la percentuale di pazienti che raggiungevano livelli di trigliceridi < 150 mg/dl ed < 100 mg/dl.

Lo studio ha arruolato 114 soggetti, con una durata medio di trattamento che è stata di 232 giorni per l’olezarsen e di 200 giorni per il placebo e con una complience terapeutica di circa il 95%. Nella popolazione il 60.5% aveva più di 65 anni ed il 75% era di sesso maschile, circa l’80% presentava malattia cardiovascolare e circa il 20% un elevato profilo di rischio; il 75% riferiva una storia di coronaropatia. Oltre l’84% dei soggetti era in trattamento con statine e circa il 40% con fibrati o con acidi grassi omega tre. Il valore basale mediano di trigliceridi è stato 262 mg/dl (222-329 mg/dl).

Dopo sei mesi di trattamento tutti i regimi di trattamento con olezarsen si sono dimostrati efficaci nel ridurre i livelli plasmatici di trigliceridi rispetto al basale, con una riduzione del 23% con il dosaggio di 10 mg ogni 4 settimane, del 56% con il dosaggio di 15 mg ogni due settimane, del 60% con il dosaggio di 10 mg a settimana e del 60% con il dosaggio di 50 mg ogni 4 settimane a fronte di un incremento del 6% nei soggetti trattati con il placebo (valori delle P per il confronto con il placebo comprese tra 0.0042 e <0.0001). La riduzione dei trigliceridi si è osservata già nel primo mese ed ha raggiunto l’acme intorno alla 17 settimana. Il trattamento con olezarsen si è associato anche ad una riduzione significativa dei livelli dei lipidi aterogenici e delle apolipoproteine, per il gruppo trattato con il regime di 50 mg ogni 4 settimane la riduzione rispetto al placebo è stata del 74% per l’apoC-III (P < 0.0001), del 58% per le VLDL (P < 0.0001), del 20% per il colesterolo non HDL (P = 0.009) e del 10% per l’apoB (P = 0.024). Si è osservato, inoltre, un incremento significativo dei livelli di colesterolo HDL fino al 42% e nessuna variazione significativa del colesterolo LDL (ad eccezione di un incremento nel gruppo trattato con la dose di 10 mg settimanali ed attribuito ad una sospensione delle terapie ipolipemizzanti tradizionali). La percentuale di pazienti che ha raggiunto livelli di trigliceridi < 150 mg/dl è passata dal 14% (gruppo trattato con olezarsen 10 mg ogni 4 settimane) al 91% (gruppo trattato con olezarsen 50 mg ogni 4 settimane); valori di 100 mg/dl sono stati raggiungi invece dal 46% dei pazienti trattati.

Per quanto riguarda la sicurezza, l’incidenza di eventi avversi è stata simile tra olezarsen e placebo, soprattutto per gli aventi avversi seri che in nessun caso sono stati attribuiti al farmaco. Gli effetti collaterali che si sono verificati più frequentemente nel gruppo olezarsen, rispetto al placebo, sono stati: eritema nel sito di iniezione (15.6% vs 0%), artralgie (12.2% vs 0%), nasofaringiti (12.2% vs 8.3%), infezioni del tratto respiratorio superiore (11.1% vs 8.3%). L’incidenza di eritema nel sito di iniezione è stata maggiore nel gruppo trattato con i 10 mg settimanali (che si è sottoposto ad un numero maggiore di somministrazioni). Non sono stati documentati casi di piastrinopenia con conta piastrinica < 100.000/mm3 e di incremento significativo degli indici di funzionalità renale e delle transaminasi.

Gli autori dello studio hanno quindi concluso che l’inibizione dell’apoC-III mediata dall’olezarsen in pazienti con malattia cardiovascolare o con elevato rischio si associa ad una riduzione del 60% nei livelli dei trigliceridi, con circa il 90% dei pazienti che raggiunge livelli di trigliceridi < 150 mg/dl. I più alti dosaggi di olezarsen determinano un cambiamento clinicamente rilevante degli altri lipidi aterogenici e delle apolipoproteine, pertanto questo nuovo farmaco potrebbe colmare quel gap irrisolto nei pazienti con ipetrigliceridemia ed elevata probabilità di andare incontro ad un evento cardiovascolare.

Tuttavia il trial presenta alcuni limiti, innanzitutto la numerosità ridotta del campione e la limitata durata del follow-up; lo studio, infatti, non ha alcuna potenza statistica per quanto riguarda gli endpoint clinici, pertanto appare prematuro affermare che la riduzione dei livelli di trigliceridi osservata con olezarsen si traduca in un beneficio in termini di riduzione di nuovi eventi cardiovascolari. Saranno necessari studi più numerosi e di durata più prolungata per stabilirne il ruolo effettivo nello scenario delle terapie ipolipemizzanti.

Bibliografia

  1. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglycerides and cardiovascular disease. Lancet 2014;384:626–635.
  2. Norata GD, Tsimikas S, Pirillo A, Catapano AL. Apolipoprotein C-III: from pathophysiology to pharmacology. Trends Pharmacol Sci 2015;36:675–687.
  3. Jorgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Loss-offunction mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med 2014;371:32–41.
  4. Alexander VJ, Xia S, Hurh E et al. N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to APOC3 mRNA, triglycerides and atherogenic lipoprotein levels. Eur Heart J 2019;40:2785–2796.
  5. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J. 2022 Jan 13:ehab820. doi: 10.1093/eurheartj/ehab820. Online ahead of print.