E’ noto che i pazienti con diabete mellito abbiano un aumentato rischio di andare incontro a malattie cardiovascolari. Tuttavia nella famiglia dei pazienti con diabete mellito (DM) di tipo II esiste una grande eterogeneità per quanto riguarda il rischio di sviluppare eventi avversi di tipo cardiovascolare. Allo stato attuale gli score di rischio utilizzati non sono in grado di fare una corretta stratificazione di questi pazienti e nessuno di quelli ad ora disponibili, tiene in considerazione la presenza dei globuli bianchi circolanti.

I monociti circolanti sono cellule infiammatorie coinvolte sia nella patogenesi del DM tipo II che nell’aterosclerosi. Partendo da questo presupposto Julla e colleghi hanno condotto un’interessante studio (pubblicato in questi giorni su Circulation) che ha messo in relazione il livello di monociti circolanti con il rischio di sviluppare eventi cardiovascolari in pazienti con DM tipo II. Per lo studio sono state analizzate tre coorti di pazienti, la progressione del rischio cardiovascolare è stata stimata mediante coronary artery calcium (CAC) score, mentre per la valutazione dei monociti è stata condotta un’analisi fenotipica e metabolomica. 

I risultati delle prime due coorti, AngioSafe-2 (672 pazienti) e GLUTADIAB (279 pazienti) hanno confermato la correlazione tra livello dei monociti circolanti e incidenza di eventi cardiovascolari, indipendentemente dall’età del paziente e dalla durata del diabete. 

L’analisi molecolare immunofenotipica ha permesso inoltre di classificare i monociti in tre sottogruppi in base all’antigene di superficie espresso: fenotipo classico (CD45+ CD14++ CD16−), intermedio (CD45+ CD14++ CD16+), e nonclassico (CD45+ CD14+ CD16++). La valutazione dei sottotipi di monociti è stata eseguita mediante citometria a flusso e i diversi sottogruppi isolati sono stati messi in relazione con il rischio cardiovascolare. E’ emerso un significativo aumento (P=2.8×10−2) dei monociti classici nel gruppo ad alto rischio cardiovascolare rispetto a quello a basso rischio. 

Anche i livelli di CAC score sono risultati più elevati nei pazienti con elevati livelli di monociti circolanti (P=0.004) e stati positivamente correlati con il sottotipo classico. Tali valori sono rimasti elevati anche dopo aggiustamenti per età e sesso (P=0.048).

Inoltre per completare la ricerca è stata analizzata una terza coorte (SURDIAGENE), proveniente dall’University Hospital di Nantes, composta da 757 pazienti con DM tipo II. I monociti circolanti sono stati messi in relazione con i livelli di infarto e ictus. I ricercatori hanno notato che i pazienti con diabete tipo II con una conta dei monociti sopra un determinato range (0.5 × 109/L) avevano un rischio (a 10 anni) aumentato da 5 a 7 volte di sviluppare eventi cardiovascolari, rispetto al gruppo di controllo con un numero inferiore di monociti rispetto al valore soglia identificato.

L’analisi genetica transcrittomica e dei metabolomi plasmatici ha mostrato delle alterazioni del pattern mitocondriale (via degli acidi tricarbossilici e della fosforilasi ossidativa) che spiegherebbe l’azione pro-aterogenica dei monociti e di conseguenza il loro potenziale ruolo nello sviluppo di complicanze cardiovascolari.

Conclusioni: 

I monociti circolanti sono cellule mediatrici della cascata infiammatoria, coinvolte sia nel diabete mellito di tipo II e sia nella patogenesi dell’aterosclerosi, potrebbero quindi costituire un importante target terapeutico per diminuire l’elevato rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti diabetici.

Gli autori del lavoro hanno dimostrato che il numero dei monociti circolanti è predittivo di eventi cardiovascolari maggiori all’interno di una popolazione con DM tipo II, inoltre hanno identificato uno specifico fenotipo pro aterogenico associato positivamente ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari.

Questi risultati affermano che una valutazione numerica e fenotipica dei monociti potrebbe costituire un importante strumento di valutazione del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con DM tipo II. Ulteriori approfondimenti su questo tema e studi randomizzati saranno sicuramente in grado di definire il ruolo dei monociti come marker di rischio e potenziale target terapeutico. 

Referenze

1. Julla JB, Diane Girard D, et al; Blood Monocyte Phenotype Is A Marker of Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes, Circulation 2024;134:189–20 
2. van Diepen JA, Thiem K. Diabetes propels the risk for cardiovascular disease: sweet monocytes  becoming aggressive? Cell Mol Life Sci. 2016;73:4675–4684. 
3. 3. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes: Developed by the task force on the management of cardiovascular disease in patients with diabetes of the European Society of Cardiology (ESC); European Heart Journal, Volume 44, Issue 39, 14 October 2023, Pages 4043–4140